阿帕替尼治疗晚期胃癌及胃食管结合部腺癌/晚期肝细胞癌用药说明

【适应症】 阿帕替尼适用于治疗既往接受过 2 种或 2 种以上系统化疗失败的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌成人患者（患者在接受治疗时须伴有良好的体能状态分级）；亦适用于治疗既往接受过系统化疗失败的晚期肝细胞癌成人患者。

【药理机制】 阿帕替尼是一种小分子血管内皮细胞生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂靶向抗肿瘤药物。口服吸收后，药物成分高选择性地竞争结合细胞内 VEGFR-2 的 ATP 结合位点，阻断下游酪氨酸激酶自身的磷酸化级联信号转导。这一通路阻断能抑制内皮细胞的增殖、迁移和三维管腔结构形成，下调肿瘤内部的血管新生。由于胃癌与肝癌组织具有高度依赖微血管供血以维持恶性增殖的病理特征，阿帕替尼能够阻断肿瘤基质内的血供网络，促使恶性浆膜与实质病灶发生退行性坏死并减缓肿瘤转移。

【禁忌】 已知对阿帕替尼、甲磺酸盐类小分子药物或任何制剂辅料过敏者禁用。治疗前伴有活动性大出血、大咯血、或胃肠道穿孔高危倾向的患者禁用。重度不稳定性心绞痛、近期内发生过心肌梗死或充血性心力衰竭的患者禁用。伴有严重肝肾功能不全、血清肌酐清除率（CrCl）<30 ml/min 的终末期肾病患者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。

【适应症标准推荐剂量方案】 阿帕替尼的给药方案须由医师结合患者的实际耐受度进行科学调整。针对晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，标准推荐给药方案通常为：单次每日口服 850 mg（分流给药规格常见为：每日 1 次，单次服用 0.5g 片剂 1 片联合 0.25g 片剂 1 片以及 0.1g 片剂 1 片完成配置）；针对晚期肝细胞癌患者，标准推荐给药方案通常为：每次 750 mg，每日 1 次口服完成治疗。

【饭后半小时口服的时效指征要求】 阿帕替尼具有特异的药代动力学吸收限制，给药时间具有时效指征：须在每日固定的时间点，选择在饭后半小时以适量温开水送服。 临床动力学随访显示，饭后半小时给药能使药液平稳通过胃肠粘膜，降低胃肠道局灶性刺激。片剂须整粒吞服，禁止研磨、嚼碎或敲碎后服用。

【基于靶向毒性的阶梯式剂量下调减量规范】 治疗期间如果患者发生 3 级以上严重无法耐受的靶向副作用，须执行阶梯式剂量下调。胃癌方案推荐下调级数为：第一级下调至 750 mg，第二级下调至 500 mg，第三级下调至 250 mg，每日 1 次；肝癌方案第一级下调至 500 mg，第二级下调至 250 mg。若患者下调至最低方案后仍无法耐受严重毒性反应，应当顺延疗程或停止使用阿帕替尼。

【与高血压、蛋白尿易感药物合用时的靶向毒性叠加反应】 治疗期间，若晚期胃癌或肝癌患者因合并基础疾病而须联合应用其他具有潜在血管内皮激惹或肾小球滤过负担的药物（如非甾体抗炎药高剂量长期服用）时，须极度谨慎。阿帕替尼作为强效小分子 VEGFR-2 抑制剂，其本身具有极高发的高血压及蛋白尿发生率，与其他具有类似毒性特征的药物合用会发生病理机制上的毒性叠加，成倍升高 3 级以上高血压危象及重度肾小球足细胞损伤的合并发病率。联合治疗期间，须每日进行血压常规监测，并每 2 周随访尿常规。

【合并服用细胞色素 P450 强效抑制剂的蓄积毒性】 治疗期间，当患者因合并严重深部真菌感染、耐药菌感染或高危系统并发症，而须常规合用伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦或葡萄柚汁等强效 CYP3A4 或 CYP2C9 抑制剂时，须谨慎评估。阿帕替尼在体内的整个生物学解毒高度依赖肝脏 CYP3A4 以及 CYP2C9 酶系统进行广泛降解。强抑制剂的重叠应用会严重阻断该小分子的体内氧化代谢与外排旁路，导致其血药稳态曲线下面积（AUC）异常升高，极易诱发严重的药源性活动性出血、大咯血、重度蛋白尿或胃肠道穿孔。合用期间，须在医师指导下酌情下调阿帕替尼给药剂量。

【合并服用 CYP3A4 强效诱导剂的药效拮抗与失效限制】 治疗期间，应当严格限制合并服用利福平、利福布汀、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草等强效 CYP3A4 诱导剂。此类诱导剂会强效激活肝脏对小分子的降解与外排清除加速，使阿帕替尼在体内的血药总暴露量呈断崖式跌落，导致 VEGFR-2 胞内段激酶靶点无法维持有效抗肿瘤靶向浓度，诱发胃癌或肝癌病灶的局部快速耐药与恶性进展。

【与抗凝药或非甾体抗炎药合用时的药源性出血叠加反应】 由于阿帕替尼具有强烈的抗血管新生特征，会导致毛细血管脆性增加并系统性抑制内皮屏障修复。治疗期间，若患者因合并下肢深静脉血栓或冠心病而须合并口服华法林、低分子肝素、利伐沙班、阿司匹林或泰嘉（氯吡格雷）时，会发生血管脆性增加与凝血功能受阻的毒性重叠，成倍放大胃肠道大出血、咯血及严重内脏自发性出血的潜在发生率。合用时须高频次常规化验凝血酶原时间（PT/INR）波动。

【与口服抗肿瘤化疗药物合用时的全消化道黏膜病变累积】 在部分胃癌或肝癌的挽救维持方案中，阿帕替尼常与口服替吉奥（S-1）或卡培他滨片联合应用。两药或多药联合时，虽然在抗肿瘤通路或机制上产生药效学协同，但口服氟尿嘧啶类衍生物具有强烈的骨髓抑制与消化道上皮毒性，重叠合用会显着加重全身 3/4 级严重中性粒细胞减少，并使全消化道黏膜病变（表现为重度口腔溃疡、顽固性化疗相关腹泻）的发生率升高。联合期间须加密随访血常规。

【药源性抗血管生成高血压危象】 治疗期间突发血压持续升高的临床发病率约为 35% 至 42% 之间。该毒性源于阿帕替尼阻断 VEGFR-2 后，导致内皮细胞分泌的一氧化氮（NO）减少，微血管发生弥漫性内皮收缩所致。患者在每日清晨服药前及服药后 2 小时必须常规测量血压。一旦血压持续 ≥160/100 mmHg，须立即在临床医师指导下合用口服氨氯地平、硝苯地平控释片或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB类）等降压药治疗；若出现脑血管意外体征或突发顽固性头痛发热，须立即停药并采取医学干预。

【重度药源性手足皮肤反应 HFSR 变性】 手掌及足底突发对称性红斑、严重过度角化、皲裂脱皮并伴有局部针刺样烧灼痛的临床发病率约为 28% 左右。机制源于小分子阻断外周机械受压部位微血管的内皮自身修复。治疗期间，患者须采取表皮角质层保护，每日洗手洗脚后常规外涂 10% 尿素软膏或鱼肝油软膏滋润；一旦局部突发大疱、脱皮松解溃烂或伴有重度触痛影响步态步行，说明合并 3 级 HFSR 反应，须停止给药并遵医嘱加合弱效局部糖质激素软膏调理。

【药源性蛋白尿与肾小球上皮损伤反应】 尿蛋白潜血试验阳性或出现管型尿的临床发生率约为 45% 左右。药物靶向阻断肾小球足细胞表面的相关营养通路，导致滤过膜通透性改变。患者在每个 28 天疗程的第 1 天及第 14 天必须常规化验尿常规（行 24 小时尿蛋白定量常规检查）。一旦发现 24 小时尿蛋白定量 ＞2.0 g 且尿液呈浓厚泡沫状，须延缓后续给药计划，在医师指导下合用金水宝、黄葵胶囊进行保肾对症干预；若 24 小时尿蛋白定量 ＞3.0 g，须暂停给药并执行剂量阶梯下调；若 24 小时尿蛋白 ＞3.5 g 伴有严重低蛋白血症或突发急性肾功能衰竭，须停药。

【危险性胃肠道出血与大咯血危象反应】 胃溃疡病灶穿孔坏死、呕血、大便潜血强阳性或咯血带黑血的潜在发生率约为 2% 至 4.5% 之间。该毒性源于阿帕替尼使肿瘤中心大面积坏死脱落并暴露基底大血管，或毛细血管壁完整性受损所致。治疗期间，家属须密切随访排便性状。一旦突发排出黑便、柏油样便、咯鲜血或单次呕血，应判定为出血危象，须立即停药就医，实施静脉输注止血环酸、口服凝血酶进行治疗，必要时须安排急诊胃镜或介入栓塞抢救。

【心脏毒性之 Q-T 间期延长与左心室射血分数 LVEF 骤降】 长期口服阿帕替尼期间，出现药源性心肌电生理激惹导致的 Q-T 间期延长的潜在发生率约为 1.5% 左右，诱发不可逆性心肌局部变性及 LVEF 下降的潜在发生率低于 1% 左右。在治疗给药治疗期间，患者应当每 2 个月常规行超声心动图随访，并在基线 and 各疗程节点常规化验心肌酶谱与行心电图检查。一旦发现 LVEF 较基线绝对下降超过 10% 或患者突发持续心慌、静息下喘憋的表现，须停止给药并及时给予强心、利尿常规对症救治。

【伤口愈合延迟与隐性消化道穿孔危象】 由于 VEGFR 靶向阻断后对表皮肉芽组织生长及毛细血管内皮修复的全身抑制，治疗期间发生外科手术创口延迟愈合、或肿瘤病灶局灶性坏死继发暴发性胃肠道穿孔的潜在罕见发生率约为 0.5% 左右。伤口愈合不良属于小分子靶向制剂的特征性毒性。在接受临床大中型外科手术前 2 周内、以及手术后至少 2 周内（直到创口完全上皮化愈合），须强制暂停应用阿帕替尼。若治疗期间患者主诉突发无诱因的撕裂样全腹剧烈剧痛、触诊伴有硬板腹及反跳痛，须立即停药，急诊行腹部立位 X 线常规随访并组织胃肠外科会诊实施急诊剖腹探查救治。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）在服用阿帕替尼时，给药克数方案须由医师评估下调。高龄人群多合并隐性动脉粥样硬化及潜在的肾脏滤过受损，服用后其发生 3 级以上严重高血压危象、重度手足皮肤反应及尿蛋白漏出的发病率显着高于年轻人。治疗期间对每日血压和尿常规的化验监护频次应当提升，剂量梯阶下调应更加审慎。

【特殊人群妊娠期及严重生育毒性禁忌】 阿帕替尼具有强烈的胚胎致畸毒性与围产期生殖毒性。孕妇及哺乳期妇女禁用阿帕替尼。育龄期女性在治疗期间、以及最后一次服药后的 6 个月内，应当采取高效的屏障避孕措施。治疗期间及停药后严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 由于阿帕替尼在 18 岁以下儿童及未成年青少年胃癌、肝癌患者中的临床有效性和安全性数据完全缺失，儿童患者禁用。

【肝功能不全者（胃癌/肝癌合并肝损随访）】 由于阿帕替尼主要在肝脏通过 CYP3A4 进行解毒接合代谢，且其晚期肝癌亚群多伴有肝硬化基础。对于治疗前基线化验提示肝功能分级属于 Child-Pugh C 级（重度肝损）或总胆红素 ＞3×ULN 伴有明显黄疸腹水的患者，禁用阿帕替尼。轻中度肝损患者用药期间，须高频随访转氨酶指标，密切防范继发药源性重症肝衰竭。

【肾功能不全者安全性特征】 阿帕替尼不主要通过肾脏以原形排泄。对于轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率 ≥30 ml/min）患者，初始无需下调初始剂量方案。但对于血清肌酐清除率 CrCl <30 ml/min 的重度肾损及处于血液透析状态的终末期肾病患者，由于靶向阻断易诱发不可逆的肾小球上皮坏死并加重蛋白尿，属于临床禁忌指征，禁用阿帕替尼。