阿维鲁单抗治疗尿路上皮癌，默克尔细胞癌及肾癌的用药说明

【适应症】 阿维鲁单抗适用于：① 既往接受过含铂化疗且未发生疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者的一线治疗；② 局部晚期或转移性默克尔细胞癌（MCC）成人患者；③ 联合阿昔替尼适用于晚期肾细胞癌（RCC）成人患者的一线治疗。

【药理机制】 阿维鲁单抗是一种全人源 IgG1 型抗程序性死亡配体 1（PD-L1）单克隆抗体。口服无效，须静脉输入。在体内，药物成分特异性结合肿瘤细胞及肿瘤浸润免疫细胞表面的 PD-L1，竞争性阻断其与 T 细胞表面 PD-1 及 B7.1 受体的结合，解除由该通路介导的 T 细胞抑制，恢复抗肿瘤免疫应答。阿维鲁单抗能够通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），招募自然杀伤（NK）细胞等效应细胞直接裂解并杀伤过度表达 PD-L1 的恶性肿瘤细胞。

【禁忌】 已知对阿维鲁单抗或任何制剂辅料过敏者禁用。治疗前伴有未受控的活动性重症自身免疫性疾病、急性免疫相关性器官衰竭的患者禁用。伴有危及生命的活动性严重感染、未经控制的重症心肌炎或严重心功能不全的患者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。

【初始剂量与给药周期】 初始给药方案须由医师根据适应症确定：针对局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）的一线治疗、以及局部晚期或转移性默克尔细胞癌（MCC），标准推荐剂量为每次 800 mg，每 2 周给药一次（每 14 天为一个完整的治疗周期），以静脉滴注方式输入。针对晚期肾细胞癌（RCC）的一线治疗，标准推荐剂量为每次 800 mg，每 2 周给药一次，同时联合口服阿昔替尼（每次 5 mg，每日 2 次不间断）。治疗须持续开展，直到疾病进展或出现不可耐受的严重毒性反应。

【给药方法与漏注处理】 阿维鲁单抗属于大分子生物学单克隆抗体，须执行静脉滴注，且单次静脉滴注的输注时间须持续 60 分钟。为防范严重的急性输注相关反应，在前 4 次阿维鲁单抗输注前，患者须在每次输注前 30 至 60 分钟内，接受前置给药干预：须联合应用抗组胺药物（如口服或静脉注射苯海拉明 25 至 50 毫克）与解热镇痛药（如口服对乙酰氨基酚 650 毫克）；4 次输注后，医师会根据后续输注反应评估是否继续使用前置给药方案。若发生给药延迟或漏注，须在医师指导下顺延给药节点，在随后的预定时间点尽早补注输入，禁止缩短两个给药周期之间的法定时间间隔，禁止追加双倍剂量。输注后 14 天内禁止再次输入。

【不良反应剂量调整】 阿维鲁单抗严禁进行减量治疗。 临床面对不良反应时，剂量调整方案仅表现为暂停给药或永久停药。若发生 2 级或 3 级免疫相关不良反应，须立即暂停阿维鲁单抗给药方案，并加用系统性糖皮质激素（推荐初始剂量为泼尼松 1 至 2 mg/kg/天，或等效药物静脉滴注）。待症状缓解并恢复至 ≤1 级，且糖皮质激素逐步递减减量至 ≤10 mg/天时，方可在医师评估下恢复应用阿维鲁单抗。若发生 4 级重症免疫相关反应或 3 级复发性不良反应，须永久停药。

【与系统性糖皮质激素合用】 在启动阿维鲁单抗治疗前，应当限制合并应用高剂量系统性糖皮质激素（如泼尼松 ＞10 mg/天，或等效全身性皮质类固醇）或其他强效免疫抑制剂，防范其外周免疫杀伤细胞功能受抑而引发抗肿瘤效能下降。但在阿维鲁单抗给药治疗期间，若患者因触发免疫相关性不良反应（irAE）而须联合应用大剂量糖皮质激素（或联用免疫抑制剂如迈考酚酯）进行免疫抑制治疗时，属于正常的治疗方案，两药不产生拮抗限制。

【与大分子生物制剂合用】 治疗期间，阿维鲁单抗禁止在同一静脉输液袋中与其他任何大分子靶向药、化疗成分或大分子单克隆抗体（如帕博利珠单抗、信迪利单抗）进行物理混合，防范发生大分子蛋白质沉淀变性或突发不可控的免疫交叉过敏反应。阿维鲁单抗须使用带有内置、低蛋白结合、0.2 微米无菌输液过滤器的独立专用静脉通道完成滴注输入。

【与阿昔替尼联合应用】 在晚期肾细胞癌（RCC）一线联合治疗期间，阿维鲁单抗与小分子 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂阿昔替尼合用时，会产生高度的系统毒性叠加。临床数据显示，联合方案可导致 3 级或 4 级转氨酶升高（ALT/AST升高）的发生率急剧上升至 9% 至 13% 之间，重度高血压发生率上升。联合治疗期间，患者在每周期给药前须化验肝功能，且须每日监测外周血压。一旦复查提示转氨酶 ＞3×ULN，阿维鲁单抗与阿昔替尼均须立即暂停应用，并依照医嘱随访肝功能恢复情况。

【与小分子肝酶调节剂合用】 阿维鲁单抗作为大分子重组单克隆抗体，不通过肝脏细胞色素 P450 酶系统（如 CYP3A4、CYP2C9 等）清除，其在体内的降解途径为非特异性蛋白质分解代谢。因此，临床上因合并基础疾病而联合服用利福平、卡马西平、伏立康唑、酮康唑、或者是抑酸剂（如奥美拉唑、雷贝拉唑）时，此类小分子酶抑制剂或诱导剂对阿维鲁单抗的血药总暴露量与生物利用度无任何干扰，不产生清除障碍或耐药拮抗限制。

【与活疫苗或减毒活疫苗合用】 治疗期间及末次给药后的 5 个月内，严禁联合接种麻疹、风疹、腮腺炎、水痘、黄热病、口服轮状病毒等活疫苗或减毒活疫苗。阿维鲁单抗可重塑外周 T 细胞免疫杀伤轴线，接种活疫苗易诱发补体激活或严重的医源性弥漫性病原体感染风险。如须接种，须选择灭活疫苗。

【输注相关反应】 静脉滴注阿维鲁单抗期间，发生阵发性寒战、高热、面部潮红、进行性呼吸困难、喘鸣、心悸或低血压等输注相关反应的临床发生率约为 25% 左右（其中约有 0.7% 的患者可突发重度致死性过敏性休取），绝大多数反应发生在前 4 次输注。该毒性源于大分子生物成分激活外周非特异性补体与肥大细胞脱颗粒所致。输注期间，护士及家属须全程监护生命体征。一旦发生 1 级或 2 级轻度反应，须立即中断输注或将滴注速度减慢 50%；若发生 3 级或 4 级重度过敏反应，须立即永久停药，就医静脉推注地塞米松 10 mg 并给予外周异丙肾上腺素畅通气道实施急救。

【免疫相关性肺炎】 治疗期间由于外周 T 细胞脱靶攻击肺泡上皮，发生干咳、进行性喘憋、胸闷或气促等免疫相关性肺炎的临床发生率约为 1.2% 左右，常伴发局部肺实变体征。患者在治疗期间一旦主诉肺部体征变异，须立即延缓给药计划并加急进行全胸部高分辨率 CT（HRCT）影像学随访。若确诊为 2 级间质性肺炎，须暂停阿维鲁单抗并给予泼尼松 1 至 2 mg/kg/天治疗；若进展至 3 级或 4 级严重肺炎，须永久停药，采用甲泼尼龙琥珀酸钠注射液静脉冲击方案（500 至 1000 mg/天，连续 3 天），并住院行重症监护治疗。

【免疫相关性结肠炎】 治疗期间突发高频次水样便、剧烈腹痛或黏液血便等自身免疫性结肠炎的临床发生率约为 1.5% 左右。治疗期间须密切随访排便情况。一旦每日排便次数较基线增加 ≥4 次（2级），须暂停给药并给予对症控制；若排便次数增加 ≥6 次（3级）或伴有肠穿孔风险，须立即永久停药，就医行急诊住院，使用泼尼松、静脉注射甲泼尼龙、必要时加用英夫利昔单抗（5 mg/kg）实施紧急抗炎治疗。

【免疫相关性肝炎】 治疗期间突发自身免疫性肝细胞损伤，表现为血清转氨酶（ALT/AST）异常升高的发生率约为 1.1% 至 2.0% 之间。在每个给药周期前，患者须进行肝功能化验，防止因清除受阻导致阿维鲁单抗在肝脏内发生系统性蓄积，引起更深层的不良反应。一旦复查提示转氨酶 ＞3×ULN（2级），须暂停给药计划并给予系统性糖皮质激素（泼尼松 0.5 至 1 mg/kg/天）；若转氨酶 ＞5×ULN（3级）或伴总胆红素 ＞2×ULN，判定为免疫性肝炎，须立即永久停药并采用强效静脉甲泼尼龙冲击对症控制。

【免疫相关性心肌炎】 治疗期间可能罕见发生由于 T 细胞浸润心肌引起的持续性心悸、极度胸闷气短、或急性心力衰竭等免疫相关性心肌炎表现，多在首次输注后的前几周内，死亡率极高。在各治疗疗程开展前，须对肌钙蛋白与心电图进行复查，排除心肌炎。一旦发现上述指标新发异常升高，无论级别，均须立即永久停用阿维鲁单抗，就医行心内科急诊住院，并在临床指导下采用高剂量甲基泼尼松龙（500 至 1000 mg/天）进行紧急免疫阻断治疗。

【免疫相关性内分泌疾病】 治疗期间可能引起自身免疫性内分泌靶腺损伤，其中甲状腺功能减退发病率约为 5% 至 6.2%，垂体炎发生率低于 1%，1型糖尿病或重度酮症酸中毒发病率低于 1%。在各给药周期起点，患者须化验促甲状腺激素（TSH），游离 T3/T4，并复查空腹血糖及皮质醇。一旦复查提示甲减，无需停药，须长期合并口服左甲状腺素钠片替代调理；若突发 1 型糖尿病或酮症酸中毒，须暂停给药，就医静脉泵注胰岛素注射液实施降糖与电解质纠偏急救，待血糖控制平稳后方可恢复原计划方案。

【免疫相关性肾炎】 由于自身免疫复合物或活化 T 细胞沉积激惹肾小球基底膜，发生血清肌酐异常升高、少尿或无尿的临床发生率约为 0.3% 至 0.6% 左右。每 2 周输注前，患者须复查血肌酐与尿常规。一旦发现血肌酐 ＞2×ULN（2级），须暂停给药并给予口服泼尼松对症控制；若血肌酐 ＞3×ULN（3级）或突发急性自身免疫性肾功能衰竭，须立即永久停用阿维鲁单抗，给予大剂量糖皮质激素，防范肾实质发生不可逆的纤维化硬化。

【老年患者】 老年患者（65 岁及以上）在应用阿维鲁单抗时，群体药代动力学参数与年轻人群相似，初始通常无需调整初始给药剂量方案。但鉴于高龄人群多合并潜在的基础心肺储备衰退，发生严重免疫相关不良反应（irAE）的临床耐受性较差。治疗期间对主要脏器功能的随访频次应当提升，须加强安全性监测。

【孕妇及哺乳期妇女】 阿维鲁单抗作为 IgG1 单克隆抗体可通过胎盘屏障，具有明确的胚胎-胎儿毒性与致畸、致死性停育风险。孕妇禁用阿维鲁单抗。育龄期女性在用药前 7 天内须强制化验血 HCG 排除妊娠，且在整个治疗给药期间及最后一次服药后的 4 个月内，应当采取高效的避孕措施。治疗期间及停药后 4 个月内严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 阿维鲁单抗在 18 岁以下儿童及未成年青少年患者中的临床有效性和安全性数据完全缺失。未成年患者禁用。

【肝功能不全者】 群体药代动力学数据显示，轻度肝功能不全患者的清除速率与基线相同，无需调整给药剂量；中度或重度肝功能不全成人患者目前的安全性与药代清除率数据完全缺失。对于基线化验提示重度肝损（Child-Pugh C级）或总胆红素 ＞3×ULN 的患者，禁用阿维鲁单抗。轻度肝损患者用药期间须高频随访转氨酶。

【肾功能不全者】 阿维鲁单抗作为大分子蛋白质单克隆抗体，其在体内的生物学清除通过非特异性重组循环蛋白水解途径降解，完全不依赖肾脏滤过排泄清除。群体药代动力学数据显示，在轻度、中度或重度肾功能不全患者中的整体系统暴露量（AUC）无显著改变，无须调整初始给药剂量。目前在处于血液透析状态的终末期肾病（ESRD）患者中由于体液屏障负荷及临床数据缺失，不推荐应用。