维恩妥尤单抗治疗晚期或转移性尿路上皮癌(含膀胱癌)用药说明

【适应症】 维恩妥尤单抗适用于与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合应用，一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者；亦适用于既往接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂治疗，以及含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。

【药理机制】 维恩妥尤单抗是一种抗体偶联药物（ADC），靶向在尿路上皮癌细胞表面高度表达的细胞粘附分子连接蛋白-4（Nectin-4）。其由靶向 Nectin-4 的单克隆抗体通过可裂解连接子与微管抑制剂单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）偶联而成。药物与 Nectin-4 结合后被内吞进入癌细胞，连接子被溶酶体酶剪切并释放具有细胞毒性的 MMAE。MMAE 通过结合微管蛋白并破坏细胞内的微管网络，阻断有丝分裂，从而精准诱导恶性尿路上皮癌细胞发生细胞周期停滞与细胞凋亡。

【禁忌】 已知对维恩妥尤单抗、单甲基奥瑞他汀 E 或任何制剂辅料严重过敏者禁用。治疗前伴有未控制的严重高血糖、空腹血糖持续异常升高（如空腹血糖 >250 mg/dL）或合并糖尿病酮症酸中毒的患者禁用。

【黑框警告】 维恩妥尤单抗具有严重皮肤不良反应及严重高血糖相关黑框警告。治疗期间易诱发 Stevens-Johnson 综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN），以及突发高渗性高血糖状态或糖尿病酮症酸中毒。治疗期间患者一旦体表突发广泛性大疱、水疱、黏膜糜烂，或空腹血糖显着升高，应高度警惕，须立即永久终止给药并积极启动重症监护与急诊抢救。

【标准推荐剂量与联合给药程序规范】 维恩妥尤单抗的标准推荐剂量为 1.25 mg/kg（对于体重超过 100 kg 的患者，单次最大给药剂量限制在 125 mg内），必须通过静脉注入路径由专业医护人员操作。在与帕博利珠单抗联合给药时，整体治疗周期严格变更为 21 天（3周）为一个疗程。标准联合注射程序为：在每个 21 天的周期内，于第 1 天和第 8 天各静脉滴注一次维恩妥尤单抗，每次静脉滴注持续时间应当通过输液泵精准控制，且不得少于 30 分钟。联合应用的帕博利珠单抗则在每个周期的第 1 天序贯输注。严禁擅自缩短滴注时间或在单次静脉滴注中合并注入双倍剂量。

【基于不良反应的剂量调整方案】 治疗期间若因严重的非血液学毒性需要减量，推荐采用以单次给药剂量下调为基础的剂量调整方案：第一级减量方案为下调至 1.0 mg/kg；第二级减量方案为下调至 0.75 mg/kg；第三级减量方案为下调至 0.5 mg/kg。若患者在给药剂量调低至 0.5 mg/kg 后仍无法耐受 3 级以上严重毒性反应，应当永久停用维恩妥尤单抗。

【延误处理规范】 由于维恩妥尤单抗属于单周期内高频次静脉滴注给药程序，若因发生中度皮肤损伤导致第 8 天的常规给药延误，若在原定给药日的 3 天内临床指征恢复，应当及时完成静脉补充滴注，并维持本周期后续的既定日程安排；若延误超过 3 天，应当暂停当日该次给药，顺延至下一个既定的给药点，严禁在单次静脉滴注中合并注入双倍剂量。

【合并服用细胞色素P450（CYP3A4）强效抑制剂的蓄积毒性】 联合用药或常规治疗期间，若因合并重度真菌感染需要合并服用酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦或葡萄柚汁等强效 CYP3A4 抑制剂时须极度谨慎。维恩妥尤单抗偶联的游离单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）在体内高度依赖肝脏 CYP3A4 酶进行系统生物降解清除。强抑制剂会严重阻断该清除通道，导致游离 MMAE 的体内血药峰浓度及曲线下面积（AUC）显着升高，成倍加剧严重的周围神经病变及骨髓造血抑制。须合并用药时，应当显着提高全血细胞化验与感觉功能神经学检查的频次。

【合并服用细胞色素P450（CYP3A4）强效诱导剂的疗效失效限制】 治疗全周期内，应当避免联合口服或静脉注射利福平、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草等强效 CYP3A4 诱导剂。此类诱导剂会激活肝脏解毒酶，强效加速游离 MMAE 的体内生物代谢与清除速度，导致其血药总暴露量（AUC）异常暴跌，使得微管阻断通路无法达到有效抗肿瘤浓度，极易诱发局部晚期尿路上皮癌的肿瘤耐药及恶性进展。

【避免与具有明确神经毒性化礼药物的合并用药禁忌】 维恩妥尤单抗给药治疗全周期内，应当严格限制与长春新碱、顺铂、奥沙利铂或紫杉醇等具有明确外周神经毒性的其他化疗药物在同一周期内重叠静脉输注。由于此类药物对周围神经轴突及轴突周围微环境均具有细胞毒性杀伤作用，联合给药会导致神经系统的毒性靶向蓄积风险发生恶性叠加，极易诱发进行性的肢体瘫痪或四肢末端运动感觉完全丧失。

【与经胆汁排泄药物的排泄通道抑制特征】 临床药代动力学及药物警戒数据显示，维恩妥尤单抗游离出来的 MMAE 属于 P-糖蛋白（P-gp）的底物，且大部分主要通过胆汁随粪便清除。当患者合并服用环孢素、胺碘酮、维拉帕米等强效 P-gp 抑制剂，或者同服其他依赖胆汁排泄的大分子药物时，可能会发生竞争性外排通道干扰，隐性减缓游离 MMAE 的体内清除速率，用药周期内须高频常规化验总胆红素与转氨酶指标。

【重度药源性皮肤损伤与皮肤粘膜糜烂风险】 任何级别皮肤不良反应（包括泛发性斑丘疹、皮肤干燥及红斑）的总发生率高达 55% 左右，其中 3 级及以上重度皮肤不良反应的发生率约为 10% 至 13%，罕见的 Stevens-Johnson 综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）发生率低于 1%。这一毒性源于靶向 Nectin-4 结构在表皮角质形成细胞表面的结合。在治疗全周期内，应当注意皮肤状况常规监测。一旦皮肤表面出现融合成片的大面积水疱、表皮松解（轻轻摩擦即剥脱）、或伴有口腔、眼睑、外阴黏膜严重糜烂的表现，应当立即停药并接受急诊皮肤科活检，遵医嘱紧急给予系统高剂量糖皮质激素治疗。

【严重高血糖与高渗性非酮症高血糖状态】 血糖异常升高及或导致既往糖尿病恶化的临床发生率约为 11% 至 14% 左右，其中因血糖显着升高导致高渗性高血糖状态（HHS）或糖尿病酮症酸中毒（DKA）的重度致死率约为 2%。药物中的单克隆抗体部分可能对胰岛 β 细胞内源性糖轴产生抑制。在每次静脉注射维恩妥尤单抗前，须常规化验空腹血糖。治疗期间一旦出现无法解释的口渴、多尿、进行性神志不清、或空腹血糖持续 >250 mg/dL（13.9 mmol/L），应当立即暂停给药并紧急应用胰岛素行强效降糖及补液治疗。

【进行性周围神经病变与运动神经麻痹】 感觉及运动外周神经损伤的临床总发生率高达 52% 左右，其中 3 级以上严重瘫痪或足下垂不稳率约为 4%。MMAE 毒素破坏轴突微管骨架易导致远端神经变性。常表现为四肢末端对称性的麻木、剧烈烧灼痛或抓握无力。在治疗周期内，应当定期行触觉及感觉功能神经学检查。一旦出现明显的扣衬衫困难、行走踩棉花感或步态共济失调的表现，说明发生重度神经损伤，应当在医师指导下下调剂量调整方案或长期暂缓给药，并给予甲钴胺口服。

【严重中性粒细胞减少症与致死性机会感染】 中性粒细胞减少、贫血及血小板减少症的发生率约为 13% 左右，由于联合方案对外周免疫防御的显着加重，系统性条件机会感染的发生率隐性上升至 15% 左右。释放入血的 MMAE 毒素对骨髓多能造血干细胞具有间接的增殖抑制作用，通常在给药结束后的第 14 至 21 天递降至血象谷值。白细胞暴跌极易继发败血症或重症肺炎。在每个治疗周期的第 1 天及第 15 天必须常规化验血常规。若中性粒细胞绝对值 <0.5×10⁹/L 且突发持续高热（≥38.5℃），应当立即就医接受急诊静脉广谱抗生素治疗。

【药源性间质性肺病与非感染性肺炎】 包括急性化学性肺炎、肺间质纤维化在内的严重肺毒性临床发生率约为 2% 至 3.5% 左右。维恩妥尤单抗在体内释放的小分子毒素对肺泡上皮细胞具有特异性的微环境毒性破坏作用。在联合帕博利珠单抗序贯滴注的全周期内，患者一旦突发无法解释的顽固性干咳、进行性喘憋、胸闷或活动后气促，应高度警惕肺损伤。应当立即暂停给药并前往医院行肺部高分辨率 CT（HRCT）常规检查，遵医嘱紧急接受高剂量糖皮质激素治疗。

【注射部位药液外渗与局部无菌性坏死】 由于维恩妥尤单抗中偶联了高毒性的微管抑制剂，该注射剂在药学分类上表现出强烈的外周发疱性特征。在静脉输注期间，若发生针头错位或静脉血管壁破裂导致药液渗漏至血管外软组织，极易诱发局部严重的无菌性红肿、胀痛、化学性蜂窝织炎甚至皮肤大面积缺血性溃烂坏死。在整个静脉滴注（滴注持续时间不得少于 30 分钟）期间，医护人员及家属应当对输液局部皮肤进行密切监护，一旦注射部位发生药液渗漏或局部硬结，须立即终止输注，抽取残留药液，并根据局部解毒规范实施冷敷及外敷治疗。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）在接受维恩妥尤单抗治疗时，无需常规根据年龄对初始给药剂量进行降量调整。临床多中心数据显示，高龄患者在体内的维恩妥尤单抗稳态血药浓度、总暴露量（AUC）以及整体药物安全性表现上，与非老年患者人群无统计学显着差异。但鉴于 65 岁以上老年人糖尿病基础发病率较高，用药期间对空腹血糖及心脏功能的常规监护频次应当显着提升。

【特殊人群妊娠期禁忌】 维恩妥尤单抗具有明确的胚胎毒性、强致畸性及致流产风险。孕妇及哺乳期妇女应禁用维恩妥尤单抗。育龄期女性在首次用药前 7 天内必须强制进行血 HCG 妊娠试验以排除怀孕，且在整个治疗给药期间、以及最后一次给药后的 2 个月内，应当采取极其高效的双重物理屏障避孕措施；男性患者在治疗期间及停药后 4 个月内同样应当采取高效屏障避孕措施。治疗期间及停药后 3 周内严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 由于维恩妥尤单抗在 18 岁以下儿童及青少年尿路上皮癌或实体恶性肿瘤患者中的临床有效性和安全性数据完全缺失，儿童及未成年患者严禁接受维恩妥尤单抗治疗。

【肝功能不全者】 轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）患者通常无需调整初始给药剂量。由于游离 MMAE 主要通过肝脏代谢清除，对于中度或重度肝功能损害（Child-Pugh B/C级）患者，目前的临床动力学试验数据完全缺失，体内的毒素蓄积会成倍飙升。因此，中重度肝损者严禁接受维恩妥尤单抗治疗。

【肾功能不全者】 轻度、中度或重度肾功能不全（肌酐清除率 ≥15 ml/min）患者在开始接受治疗时均无需调整维恩妥尤单抗的初始给药剂量。维恩妥尤单抗的单抗成分主要在体内通过分解代谢降解为氨基酸。目前在需要血液透析的终末期肾病（ESRD，肌酐清除率 <15 ml/min）患者中临床数据尚不完全，透析患者在用药期间应当密切观察并极度谨慎监测。