呋喹替尼治疗晚期转移性结直肠癌用药说明

【适应症】 呋喹替尼适用于治疗既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的晚期转移性结直肠癌成人患者。

【药理机制】 呋喹替尼是一种高选择性的小分子血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR-1、2、3）酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤药物。口服吸收后，药物成分竞争性结合内皮细胞表面 VEGFR 激酶结构域的 ATP 结合位点，阻断下游酪氨酸激酶自身的磷酸化信号转导通路。该通路阻断能抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和三维管腔结构形成，下调肿瘤内部的微血管新生。由于晚期转移性结直肠癌组织依赖新生血管供血以维持增殖，呋喹替尼能够阻断肿瘤间质内的血供网络，促使恶性浆膜与实质病灶发生坏死并减缓肿瘤的生长与远处转移。

【禁忌】 已知对呋喹替尼或任何制剂辅料过敏者禁用。治疗前伴有未受控的严重活动性大出血、大咯血或胃肠道穿孔倾向的患者禁用。近半年内发生过不稳定性心绞痛、心肌梗死或充血性心力衰竭的患者禁用。伴有严重肾功能不全、血清肌酐清除率（CrCl）<30 ml/min 的终末期肾病患者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。

【推荐初始剂量与周期方案要求】 呋喹替尼的初始给药方案为：单次每日口服 5 mg（给药规格为 5 mg 胶囊 1 粒，或 1 mg 胶囊 5 粒），每日 1 次。给药方案遵循周期性限制：须连续服药 3 周（21 天），随后停药 1 周（7 天），即以 4 周（28 天）为一个完整的治疗疗程。随后按此周期重复治疗。

【每日固定时间口服的时效指征要求】 呋喹替尼具有明确的小分子药代动力学吸收限制，给药时间具有时效指征：须在每日基本固定的时间点服用，可伴随食物同服或空腹状态下以适量开水送服。如果漏服，且距离下一次预定服药时间大于 12 小时，须立即补服漏服剂量；若不足 12 小时，则禁止补服，须按原计划在次日服用下一剂量，禁止追加双倍剂量。胶囊须整粒吞服，禁止打开、碾碎、研磨或溶解后服用。

【基于靶向毒性的剂量调整】 治疗期间如果患者发生 3 级以上严重无法耐受的靶向副作用，须在医师指导下采取暂停给药或执行阶梯式剂量下调。剂量调整下调级数为：第一级剂量下调至每日 1 次，每次 4 mg（连续服药 3 周，停药 1 周）；第二级进一步下调至每日 1 次，每次 3 mg（连续服药 3 周，停药 1 周）。若患者下调至每日 3 mg 方案后仍无法耐受严重毒性反应，应当停止应用呋喹替尼。

【与高血压、蛋白尿易感药物合用时的靶向毒性叠加】 治疗期间，若晚期结直肠癌患者因合并基础疾病而须联合应用其他具有潜在血管内皮激惹、内皮自身修复抑制或肾小球滤过负担的药物（如高剂量长期服用非甾体抗炎药或其他小分子抗血管靶向药物）时，须极度谨慎。呋喹替尼本身具有较高的高血压及蛋白尿发生率，与其他具有类似毒性特征的药物合用会发生病理机制上的毒性叠加，升高 3 级以上高血压危象及严重肾小球足细胞损伤的合并发生率。联合治疗期间，须每日进行血压监测，并每 2 周随访尿常规。

【合并服用细胞色素 P450（CYP3A4）强效诱导剂的药效拮抗与失效限制】 治疗期间，应当限制合并服用利福平、利福布汀、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草等强效 CYP3A4 诱导剂。呋喹替尼在体内的系统清除高度依赖肝脏 CYP3A4 酶进行氧化代谢。此类强效诱导剂的应用会激活肝脏对小分子的降解与外排清除加速，导致其血药总暴露量降低，使得 VEGFR 激酶靶点无法维持有效抗肿瘤靶向浓度，易诱发晚期肠癌病灶的局部快速耐药与疾病进展。

【合并服用 CYP3A4 强效抑制剂的体内清除减缓风险】 治疗期间，当患者因合并真菌感染或系统并发症而须合用伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、利托那韦或葡萄柚汁等强效 CYP3A4 抑制剂时，须谨慎评估。强抑制剂的联合应用会产生系统清除障碍，导致呋喹替尼在体内的氧化解毒旁路受阻，升高体内药物稳态暴露量曲线下面积（AUC），可能放大药源性重度手足皮肤反应、高血压、严重尿蛋白以及消化道出血的合并发生率。合用时须由医师酌情降低剂量。

【与抗凝药或非甾体抗炎药合用时的药源性出血叠加反应】 由于呋喹替尼具有抗血管新生及阻断 VEGFR 通路特征，会导致毛细血管脆性增加并抑制内皮屏障修复。治疗期间，若患者因下肢静脉血栓或肠癌并发症而须合并口服华法林、低分子肝素、利伐沙班、阿司匹林或氯吡格雷时，会发生血管脆性增加与凝血功能受阻的毒性重叠，可能放大结直肠癌原发灶坏死出血、黑便、咯血及内脏自发性出血的潜在发生率。合用时须高频次随访凝血功能指标（PT/INR）。

【对主要经 CYP3A4 以外途径消除小分子药物的药物相互作用定性】 临床药代动力学数据显示，呋喹替尼主要依赖肝脏 CYP3A4 进行消除代谢，其本身对肝脏 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 以及 P-糖蛋白（P-gp）等其他外排转运体不具有强效的竞争性抑制或激活效应。因此，呋喹替尼对晚期肠癌患者常规合并服用的口服降糖药（如双胍类）、常规抗高血压药（如二氢派啶类 CCB）的肝肾清除速率不具有干扰，发生药代相互作用的概率偏低。

【药源性抗血管生成高血压反应】 治疗期间突发血压持续升高的临床发病率约为 36% 至 49% 之间，其中 3 级以上高血压发生率约为 11% 至 21% 左右。该毒性源于呋喹替尼阻断 VEGFR 通路后导致微血管发生弥漫性内皮收缩、外周血管阻力激增所致。患者在每日清晨服药前必须测量血压。一旦血压持续 ≥160/100 mmHg，须立即在临床医师指导下合用口服氨氯地平、硝苯地平控释片或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB类）等降压药治疗；若出现脑血管意外体征、突发顽固性头痛或血压经联合降压仍无法控制，须暂停给药计划并进行剂量调整。

【重度药源性手足皮肤反应 HFSR】 手掌及足底突发对称性红斑、严重过度角化、皲裂脱皮并伴有局部针刺样烧灼痛的临床发病率约为 47% 至 52% 之间。机制源于小分子阻断外周机械受压部位微血管的内皮自身修复。治疗期间，患者须采取表皮角质层保护，每日洗手洗脚后常规外涂 10% 尿素软膏滋润；一旦局部突发大疱、脱皮松解溃烂或伴有重度触痛影响步行，说明合并 3 级 HFSR 反应，须暂停给药，待其代偿恢复后，方可调整剂量恢复治疗。

【药源性蛋白尿与肾小球损伤反应】 尿蛋白试验阳性或出现管型尿的临床发生率约为 42% 左右。药物靶向阻断肾小球足细胞表面的 VEGF 营养通路，导致滤过膜通透性改变。患者在治疗期间必须定期随访尿常规（行 24 小时尿蛋白定量检查）。一旦发现 24 小时尿蛋白定量 ＞2.0 g 且尿液呈浓厚泡沫状，须延缓后续给药计划，在医师指导下进行保肾对症干预；若 24 小时尿蛋白定量 ＞3.5 g 或突发急性肾功能衰竭与严重低蛋白血症，须永久停药。

【胃肠道穿孔反应】 由于肿瘤病灶局灶性坏死或 VEGFR 通路阻断后对全消化道平滑肌、黏膜内皮修复的抑制，治疗期间发生胃穿孔、结肠穿孔或直肠瘘的潜在发生率约为 1% 左右。该系统损伤可诱发弥漫性化学性腹膜炎与感染性休克。在治疗给药期间，患者主诉一旦突发全腹撕裂样剧痛、触诊伴有腹膜刺激征，应判定为穿孔体征，须立即停药就医并组织外科实施急诊剖腹探查救治。

【伤口愈合延迟反应】 由于呋喹替尼对内皮生长因子的抑制，会直接延缓表皮肉芽组织生长与毛细血管内皮修复，潜在的创口不愈合发生率低于 1.5% 左右。伤口愈合不良属于小分子抗血管制剂的特征性毒性。在接受临床大中型外科手术前 2 周内、以及手术后至少 2 周内（直到创口完全上皮化愈合），须暂停应用呋喹替尼，防范继发手术切口裂开。

【结直肠肿瘤原发灶出血与内脏出血】 由于肿瘤实质大面积坏死导致基底大血管暴露，可能引发原发灶自发性出血、黑便或下消化道便血，潜在出血发生率约为 12% 左右。治疗期间家属及医护人员须密切随访排便性状。一旦突发排出大便变黑、柏油样便或呕血，应判定为出血风险，须立即停药就医并实施支持补液、局部电凝止血或介入栓塞救治。

【肝脏毒性之转氨酶及总胆红素激惹反应】 治疗期间突发药源性一过性血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的发生率约为 20% 左右。该反应属于小分子成分在肝脏中代谢引发的化学性肝损伤。在每周期给药的第 1 天及第 14 天，患者须常规化验肝功能。一旦复查提示转氨酶 ＞5×ULN，须执行停药或顺延剂量方案，并给予异甘草酸镁或联苯双酯进行保肝对症控制。

【老年患者】 老年患者（65 岁以上）在服用呋喹替尼时，其清除率与年轻患者相似，初始通常无需减量。高龄人群多合并隐性小动脉硬化及潜在肾脏滤过储备下降，服用后发生严重 3 级高血压反应、重度手足皮肤反应及下消化道大出血的风险高于年轻人。治疗期间对每日血压、尿常规的化验监护频次应当提升，剂量下调应更加审慎。

【特殊人群妊娠期及生育毒性禁忌】 呋喹替尼具有强烈的胚胎致畸毒性与围产期生殖毒性。孕妇及哺乳期妇女禁用呋喹替尼。育龄期女性在首次用药前 7 天内须强制化验血 HCG 排除妊娠，且在整个治疗给药期间、以及最后一次服药后的 6 个月内，男性与女性患者均应当采取高效的避孕措施（如物理屏障避孕）。治疗期间及停药后严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 由于呋喹替尼在儿童及未成年青少年转移性结直肠癌患者中的临床有效性和安全性数据缺失，不具备基于体重的剂量换算支持。未成年患者及儿童禁用。

【肝功能不全者（结直肠癌合并肝转移随访）】 由于呋喹替尼主要在肝脏通过 CYP3A4 酶进行清除，且晚期结直肠癌患者常伴有肝转移导致潜在肝功能储备受损。对于治疗前基线化验提示肝功能分级属于 Child-Pugh C 级（重度肝损）或总胆红素 ＞3×ULN 伴有明显黄疸腹水的患者，禁用呋喹替尼。 轻中度肝损（Child-Pugh A/B 级）患者用药期间，须高频随访转氨酶指标，密切防范继发药源性重症肝衰竭。

【肾功能不全者安全性特征】 呋喹替尼不主要通过肾脏以原形排泄。对于轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率 ≥30 ml/min）患者，初始无需调整方案，但治疗期间须动态监测内生肌酐清除率波动。对于血清肌酐清除率 CrCl <30 ml/min 的重度肾损及处于血液透析状态的终末期肾病患者，由于排泄受阻易引起毒性蓄积并加重蛋白尿蓄积并加重蛋白尿，属临床禁忌指征，禁用呋喹替尼。