伊立替康脂质体治疗结直肠癌及胰腺癌用药说明

【适应症】 伊立替康脂质体适用于联合氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸钙（LV），治疗既往接受吉西他滨治疗后进展的晚期或转移性胰腺癌成人患者；亦用于标准方案治疗失败后的晚期转移性结直肠癌成人患者的联合挽救化疗。

【药理机制】 伊立替康脂质体是一种利用纳米级脂质体包裹技术封装的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂抗肿瘤药物。进入体循环后，药物成分利用纳米载体的长循环与增强渗透与滞留（EPR）效应，靶向蓄积在胰腺及结直肠肿瘤间质内，经巨噬细胞吞噬后缓慢释放前体药物。药物成分在体内经羧酸酯酶转化转化为高活性的代谢产物 SN-38。SN-38 特异性结合拓扑异构酶Ⅰ，形成三元复合物，阻断 DNA 复制叉的推进并引起 DNA 单链断裂。该拓扑损伤能阻断处于 S 期的肿瘤细胞发生有丝分裂，诱发恶性上皮细胞发生细胞周期停滞并触发细胞凋亡。

【禁忌】 已知对伊立替康脂质体、盐酸伊立替康、或任何脂质体辅料过敏者禁用。治疗前伴有活动性重度延迟性腹泻、或基线中性粒细胞绝对值（ANC）<1.5×10⁹/L 的骨髓抑制患者禁用。重度肝功能不全、基线血清总胆红素超过正常值上限（＞ULN）的患者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。

【双剂型非等价平替预警与标准推荐剂量】 伊立替康脂质体在体内的药代动力学清除特征、清除率、分布容积及毒性谱特征与盐酸伊立替康注射液存在差异，两药具有制剂学差异：禁止进行等剂量交换或相互平替。针对胰腺癌或结直肠癌联合方案，标准推荐方案通常为：单次剂量 70 mg/m²（基于伊立替康游离碱计算，相当于 80 mg/m² 盐酸伊立替康三水合物脂质体），每 2 周（14天）静脉滴注 1 次。

【输注溶液稀释比例与滴速时效限制】 伊立替康脂质体属于物理控释分散系，药液配制具有理化稳定性限制：须使用单次抽取的药液调配注入 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液中稀释，使最终稀释药物浓度维持在 0.42 mg/ml 至 1.72 mg/ml 之间。混匀稀释后的液体须在室温下 4 小时内滴完（或冷藏 24 小时内输注）。单次给药途径限制为静脉滴注，持续输注时间须由专业医护人员控制在 90 分钟内缓慢滴完，严禁静脉推注。

【基于 UGT1A1*28 基因分型的初始减量规范】 治疗期间，若前置基因检测提示患者伴有 UGT1A1*28 等位基因纯合突变（即存在特定药代解毒缺陷风险），其体内对活性代谢产物 SN-38 的葡萄糖醛酸结合清除能力会下降，导致药物系统暴露量异常升高。针对此类高危易感纯合突变亚群，首次给药须执行初始减量：推荐初始减量至 50 mg/m²。随后根据患者前序周期的骨髓抑制恢复情况，调整剂量或维持治疗。

【合并服用细胞色素 P450（CYP3A4）强效抑制剂机制】 治疗期间，当患者因合并深部真菌感染而须联合应用伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑，或克拉霉素、酮康唑、利托那韦等强效 CYP3A4 抑制剂时须极度谨慎。前体药物伊立替康的体内部分降解依赖 CYP3A4 酶进行氧化代谢。强抑制剂的联合应用会阻断该途径，导致体内游离前体药物水平及活性 SN-38 的血药浓度曲线下面积（AUC）异常升高，升高重度延迟性腹泻及重症中性粒细胞减少症的发生率。合用期间须在医师指导下下调伊立替康脂质体的给药剂量。

【合并服用 CYP3A4 强效诱导剂引发的效能拮抗与治疗失效】 治疗期间，应当限制合并服用利福平、利福布汀、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草等强效 CYP3A4 诱导剂。此类诱导剂会激活肝脏对药物清除速率的加速，使伊立替康脂质体在体内的血药总暴露量大幅跌落，无法维持有效的拓扑异构酶Ⅰ靶向阻断浓度，诱发胰腺癌或结直肠癌病灶的早期耐药与进展。

【合并服用 UGT1A1 强效抑制剂的代谢清除阻断冲突】 治疗期间，应当限制合并应用阿扎那韦、吉非替尼、或者是部分具有黄酮类结构的药物。由于活性成分 SN-38 在体内的解毒主要依赖肝脏 UGT1A1 酶进行葡萄糖醛酸结合清除，此类强抑制剂应用会直接引发 SN-38 清除阻断，导致毒素在体内长时间发生病理性蓄积，加剧不可逆性重度中性粒细胞减少及重症粒缺发热。

【与强效 P-糖蛋白转运体抑制剂合用时的排泄清除障碍】 治疗期间，应当密切关注伊立替康脂质体与微循环或心血管药物如胺碘酮、奎尼丁、或高剂量维拉帕米等强效 P-糖蛋白（P-gp）转运体抑制剂的合并应用。前体药物依赖该通道进行胆汁及肠道的清除排泄。通道阻断会导致系统毒性清除受阻，使药物暴露时间延长，易诱发延迟性重度肠黏膜损伤。

【与神经肌肉阻滞剂及抗胆碱能药物的潜在药效学影响】 治疗期间，若患者因外科手术或对症镇痛须联合应用琥珀胆碱、维库溴铵、或阿托品、东莨菪碱等药物时，须注意其药效学抵触。伊立替康脂质体具有内置的抗乙酰胆碱酯酶活性，合用去极化肌松药会延长其肌肉松弛时限；而合用抗胆碱药虽能预防早发性腹泻，但也可能掩盖后续肠道黏膜病变的发病预警。

【与口服或静脉氟尿嘧啶类药物（5-FU/LV）的联合给药序贯要求】 在胰腺癌及结直肠癌的标准联合化疗方案中（如 NAPOLI-1 方案、FOLFIRI 方案），伊立替康脂质体固定与亚叶酸钙及氟尿嘧啶联合滴注。多药联合具有明确的给药序贯指征：每次化疗周期的第 1 天，须首先执行伊立替康脂质体 90 分钟静脉滴注，待滴注结束后，方可依次序贯给予亚叶酸钙静脉滴注及氟尿嘧啶的 46 小时持续静脉泵注。严禁擅自颠倒给药顺序或混合输注，以防血管毒性过载。

【输注期急性胆碱能综合征与阿托品对症治疗】 静脉滴注期间或结束后 24 小时内，突发急性胆碱能综合征（表现为早发性急性腹泻、流涎、大汗、视物模糊、缩瞳及腹绞痛）的临床发生率约为 15% 至 22% 之间。该反应属于制剂成分直接竞争性阻断乙酰胆碱酯酶引发的胆碱能过载损伤。在 90 分钟缓慢静脉滴注期间，医护人员须密切随访患者生命体征。一旦突发上述体征，须立即暂停给药，遵医嘱给予皮下或静脉注射硫酸阿托品注射液（0.25 mg 至 1.0 mg）进行特异性受体阻断，体征恢复后方可根据情况恢复滴注。

【药源性重度延迟性腹泻与高剂量洛哌丁胺救治方案】 给药 24 小时后（中位发病节点多在滴注结束后的第 5 天至第 7 天）突发顽固性水样腹泻的临床发生率高达 20% 至 28% 之间。该毒性源于代谢产物 SN-38 对回肠及结肠黏膜上皮细胞的直接细胞毒性损伤及刷状缘微绒毛广泛剥脱。延迟性腹泻极易继发低血容量脱水与电解质紊乱危象。治疗期间，家属须密切随访患者排便性状。一旦患者突发第一次解稀便、稀水便，必须立即启动补救方案：无需等待化验，立刻口服高剂量洛哌丁胺片（易蒙停），首次剂量 4 mg 顿服，随后每 2 小时继续口服 2 mg 维持（夜间睡眠期间可调整为每 4 小时口服 4 mg），持续口服必须坚持到腹泻症状完全停止满 12 小时后方可停药。治疗期间须同步给予口服补液盐补水。若连续口服洛哌丁胺满 48 小时腹泻仍未受控，说明合并 4 级难治性肠黏膜剥脱危象，须立即急诊入院进行静脉输液纠正。

【延迟性重度粒缺发热与骨髓抑制危象】 3 级及以上重度中性粒细胞减少症的临床发生率约为 15% 至 20% 之间，合并严重贫血及血小板减少的发生率约为 5% 左右。这一系统毒性常与延迟性腹泻产生双重重叠效应，多在中位时间第 8 至 11 天跌入血象最低谷。白细胞骤降极易继发肠源性内毒素血症与败血症休克。患者在治疗期间的第 7 天及第 12 天必须常规化验血常规。一旦 ANC <0.5×10⁹/L 且体温 ＞38.5℃（粒缺发热），须立即入院隔离接受经验性广谱抗菌药物静脉治疗，并皮下注射重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）救治。

【严重药源性间质性肺疾病与肺毒性损伤】 由于释放的 SN-38 游离毒素对肺泡上皮内皮屏障的脱靶肺毒性激惹，治疗期间突发非感染性间质性肺炎或急性肺损伤的潜在罕见发生率约为 1.1% 左右。该系统损伤可诱发局灶性肺泡炎与肺间质胶原沉积。治疗期间，患者一旦无诱因突发干咳、进行性喘憋、胸闷或活动后气促，应当高度警惕。须立即延缓后续给药计划，加急行胸部高分辨率 CT（HRCT）检查与血气分析化验，遵医嘱紧急给予系统高剂量糖质激素进行抗炎干预。

【急性过敏反应与化学性静脉炎反应】 由于伊立替康脂质体大分子分散液对血管内皮的物理摩擦及局部微血管高渗激惹，发生穿刺静脉走形烧灼痛、局部发红硬结或浅表血栓性静脉炎的临床发生率约为 3.4% 左右。治疗期间，医护人员须保持导管通路通畅。一旦给药期间突发药液外渗、肿胀或患者主诉局部刺痛，须立即暂停输注，抽取残留药液并更换外周其他血管建立通路，局部给予冷敷与外涂喜辽妥软膏救治，严禁热敷。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）在接受伊立替康脂质体治疗时，其延迟性重度骨髓抑制及重度腹泻的临床发生率增加。鉴于高龄人群肠黏膜屏障修复速度自然减退且造血多能干细胞储备下降，初始给药剂量方案须由医师评估下调，治疗期间对全血细胞计数、每日大便频次、血清钾、钠电解质的化验监护频次应当提升，剂量周期调整方案应更加审慎。

【特殊人群妊娠期及严重生殖损伤禁忌】 伊立替康脂质体具有明确的胚胎毒性、强致畸性。孕妇及哺乳期妇女禁用伊立替康脂质体。育龄期女性在首次用药前 7 天内须强制进行血 HCG 妊娠试验以排除怀孕，且在整个治疗给药期间、以及最后一次给药后的 6 个月内，应当采取高效的物理屏障避孕措施；男性患者在治疗期间及停药后 3 个月内同样应当采取高效屏障避孕措施。治疗期间及停药后严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 由于伊立替康脂质体在 18 岁以下儿童及未成年青少年胰腺癌、结直肠癌患者中的安全性和有效性数据完全缺失，不具备基于体重的剂量换算支持。未成年患者及儿童禁用。

【肝功能不全者（禁忌与随访指标）】 由于活性成分主要依赖肝脏完成葡萄糖醛酸接合。针对新诊断或挽救化疗患者，基线化验提示伴有重度肝损、慢性肝硬化、或血清总胆红素超过正常值上限（＞ULN，即 ＞1.0×ULN）的活动性黄疸患者，严禁接受伊立替康脂质体静脉滴注治疗。用药易导致体内游离活性毒素 SN-38 清除严重受阻，极易诱发致命的不可逆骨髓造血衰竭。轻度转氨酶升高患者在治疗期间须加密随访肝功能化验。

【肾功能不全者安全性特征】 伊立替康脂质体不主要通过肾小球滤过原形排泄清除。对于轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率 ≥30 ml/min）患者，初始无需下调初始剂量方案。但对于血清肌酐清除率 CrCl <30 ml/min 的重度肾损及处于血液透析状态的终末期肾病患者，目前的临床药代动力学随访数据完全缺失，重度肾损患者应当谨慎监测，动态随访内生肌酐清除率。