安罗替尼(福可维)治疗肺癌/软组织肉瘤/甲状腺癌用药说明

【适应症】 安罗替尼适用于治疗既往至少接受过 2 种系统化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者；亦适用于既往至少接受过 2 种系统化疗失败的晚期或转移性小细胞肺癌（SCLC）成人患者；还用于治疗既往接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展的腺泡状软组织肉瘤、滑膜肉瘤等晚期软组织肉瘤成人患者；亦用于治疗进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIDTC）及晚期髓样甲状腺癌（MTC）成人患者。

【药理机制】 安罗替尼是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂靶向抗肿瘤药物。口服进入外周循环后，药物成分能够高选择性地竞争结合血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR1-3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4）、血小板衍生生长因子受体（PDGFRα/β）以及原癌基因 c-Kit 等受体胞内段的 ATP 结合位点，阻断下游激酶自身的磷酸化信号转导。这一多靶点阻断能抑制肿瘤内部新生微血管的网状生成，断绝病灶血供，还能直接遏制恶性上皮细胞与间叶源性肉瘤克隆的生长、血管调控及局部侵袭，从分子病理源头诱发肿瘤细胞发生细胞周期停滞并触发广泛的细胞凋亡。

【禁忌】 已知对安罗替尼、盐酸盐类小分子制剂或任何制剂辅料过敏者禁用。治疗前伴有活动性大出血、重大咯血或既往伴有中央型空洞型肺癌未受控出血倾向的患者禁用。伴有严重、不稳定性心血管疾病、心肌梗死或充血性心力衰竭的患者禁用。严重肾功能不全、血清肌酐清除率（CrCl）<30 ml/min 的终末期肾病患者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。

【推荐初始剂量与周期性口服方案要求】 安罗替尼的给药方案须由医师结合患者的个体体表面积及耐受度进行调整。标准推荐剂量方案为：每次口服 12 mg（规格常见为：单次服用 12mg 胶囊 1 粒完成配置），每日 1 次。给药方案具有特征性的周期性限制：须连续服用 2 周（14天），随后停药 1 周（7天），即以 3 周（21天）为一个完整的治疗周期。随后按疗程周期重复治疗。

【早餐前空腹口服的时效指征要求】 安罗替尼具有特异的药代动力学吸收限制，给药时间具有时效指征：须在每日固定的时间点，选择在早餐前空腹状态下以适量温开水送服。临床动力学随访显示，空腹给药能使药液平稳吸收，避免食物干扰生物利用度。胶囊须整粒吞服，禁止打开、研磨或溶解后服用。

【基于靶向毒性的阶梯式剂量下调减量规范】 治疗期间如果患者发生 3 级以上严重无法耐受的靶向副作用，须在医师指导下执行阶梯式剂量下调。标准剂量调整方案下调级数为：从初始给药的 12 mg 剂量方案下调至第一级 10 mg 剂量，第二级进一步下调至 8 mg 剂量方案，每日 1 次，同样遵循“服2周停1周”的周期给药节奏。若患者下调至最低方案后仍无法耐受严重毒性反应，应当顺延疗程或停止使用安罗替尼。

【与高血压、蛋白尿或手足过角化易感药物合用时的靶向毒性叠加】 治疗期间，若晚期肺癌、肉瘤或甲状腺癌患者因合并基础疾病而须联合应用其他具有潜在血管内皮激惹、内皮自身修复抑制或肾小球滤过负担的药物（如非甾体抗炎药高剂量长期服用或其他具有血管收缩作用的非特定小分子 TKI）时，须极度谨慎。安罗替尼本身具有高发的高血压及手足皮肤反应发生率，与其他类似毒性特征的药物合用会发生病理机制上的毒性叠加，成倍升高 3 级以上高血压危象、重度手足角化变性及重度肾小球足细胞损伤的合并发病率。联合治疗期间，须每日进行血压监测，并每 2 周随访尿常规。

【合并服用细胞色素 P450（CYP3A4）强效抑制剂的蓄积毒性】 治疗期间，当患者因合并严重深部真菌感染、耐药菌感染或高危系统并发症，而须合用伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、利托那韦或葡萄柚汁等强效 CYP3A4 抑制剂时，须谨慎评估。安罗替尼在体内的整个生物学解毒高度依赖肝脏 CYP3A4 酶系统进行广泛降解。强抑制剂的重叠应用会严重阻断该小分子的体内消除，导致其血药稳态暴露量异常升高，极易诱发严重的药源性中央型肺癌大咯血、重度手足皮损变性或重度高血压。合用期间，须在医师指导下酌情下调安罗替尼的给药克数方案。

【合并服用 CYP3A4 强效诱导剂的药效拮抗与失效限制】 治疗期间，应当限制合并服用利福平、利福布汀、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草等强效 CYP3A4 诱导剂。此类诱导剂会强效激活肝脏对小分子的降解清除加速，使安罗替尼在体内的血药总暴露量呈明显跌落，导致多靶点激酶受体胞内段无法维持有效抗肿瘤靶向浓度，易诱发肺癌、肉瘤或甲状腺癌病灶的局部快速耐药与恶性进展。

【与抗凝药或非甾体抗炎药合用时的出血叠加反应】 由于安罗替尼具有强烈的抗血管新生及阻断 VEGFR 通路特征，会导致微血管脆性增加并系统性抑制内皮屏障修复。治疗期间，若患者因合并下肢深静脉血栓、肺栓塞或冠心病而须合并口服华法林、低分子肝素、利伐沙班、阿司匹林或泰嘉（氯吡格雷）时，会发生血管脆性增加与凝血功能受阻的毒性重叠，成倍放大中央型空洞型肺癌大咯血及严重胃肠道自发性出血的潜在发生率。合用时须高频次随访凝血酶原时间波动。

【与抗PD-1/PD-L1单抗等免疫检查点抑制剂联合应用时的系统毒性叠加】 在多项晚期非小细胞肺癌或小细胞肺癌的一线、二线维持治疗中，安罗替尼常与卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或阿替利珠单抗等重磅免疫检查点抑制剂靶向联合应用。双药靶向通路或机制重叠能产生外周免疫调控与断绝血供的协同抗肿瘤效应。由于安罗替尼本身抑制血管新生，两药合用会显着改变局部肿瘤微环境，诱发高发的免疫相关性肺炎、严重皮肤超敏反应及心脏毒性损伤。合用治疗期间，须密切随访肺部体征、血气分析、心肌酶谱及皮肤黏膜变化。

【对主要经其他细胞色素 P450 酶系代谢小分子药物的相互作用定性】 药代动力学数据显示，安罗替尼在体内的生物学代谢排除主要依赖肝脏 CYP3A4 和 CYP1A2 酶解毒并最终经粪便及尿液排出，对 CYP2C9、CYP2D6 等其他细胞色素亚型不具有显着的抑制或诱导特征。因此，安罗替尼对大内科常规合并口服药物（如降糖药、降压药、口服降脂药）的肝肾清除速率不具有竞争性干扰，发生药代动力学药物相互作用的概率偏低。

【药源性抗血管生成高血压危象】 治疗期间突发血压持续升高的临床发病率约为 64% 至 68% 之间。该毒性源于安罗替尼阻断 VEGFR 通路后导致的微血管内皮弥漫性收缩所致。患者在每日清晨服药前必须测量血压。一旦血压持续 ≥160/100 mmHg，须立即在临床医师指导下合用口服氨氯地平或硝苯地平控释片等降压药治疗；若出现脑血管意外体征或突发顽固性头痛，须立即停药并采取医学干预。

【重度药源性手足皮肤反应 HFSR 变性】 手掌及足底突发对称性红斑、严重过度角化、粲裂脱皮并伴有局部针刺样烧灼痛的临床发病率约为 28% 至 32% 之间。机制源于小分子阻断外周机械受压部位微血管的内皮自身修复。治疗期间，患者须采取表皮角质层保护，每日洗手洗脚后常规外涂 10% 尿素软膏滋润；一旦局部突发大疱、脱皮松解溃烂或伴有重度触痛影响步行，说明合并 3 级 HFSR 反应，须停止给药并遵医嘱加合局部糖质激素软膏调理。

【中央空洞型肺癌高危性大咯血与消化道出血反应】 中央型或空洞型肺癌病灶坏死脱落暴露基底大血管导致的药源性大咯血或咯鲜血的潜在发生率约为 12% 左右。该毒性属于多靶点抗血管生成 TKI 的特征性副作用。治疗期间，家属及医护人员须密切随访咯血及排便性状。一旦突发单次大咯血、呕血或排出柏油样黑便，应判定为出血危象，须立即停药就医，实施静脉输注止血环酸等紧急救治，必要时组织急诊介入栓塞抢救。

【药源性蛋白尿与肾小球损伤反应】 尿蛋白潜血试验阳性或出现管型尿的临床发生率约为 24% 至 28% 之间。药物靶向阻断肾小球足细胞表面的相关营养通路，导致滤过膜通透性改变。患者在每个 21天 周期的第 1 天及第 14 天必须常规化验尿常规（行 24 小时尿蛋白定量检查）。一旦发现 24 小时尿蛋白定量 ＞2.0 g 且尿液呈浓厚泡沫状，须延缓后续给药计划，在医师指导下进行保肾对症干预；若 24 小时尿蛋白定量 ＞3.0 g，须暂停给药并执行剂量阶梯下调；若突发急性肾功能衰竭或 24 小时尿蛋白 ＞3.5 g 伴随严重低蛋白血症，须停药。

【特征性药源性一过性高脂血症反应】 治疗期间突发血清总胆固醇异常激增或高甘油三酯血症的临床发病率约为 38% 左右。该反应属于安罗替尼阻断 PDGF 通路后对全身外周脂肪代谢调控的特异性脱靶毒性。在每周期给药服药第 1 天，患者须空腹抽血化验血脂谱。一旦复查提示甘油三酯或总胆红素较基线异常暴涨，须遵医嘱及时联合口服他汀类（如阿托伐他汀）或贝特类降脂药物进行协同对症控制。

【药源性甲状腺功能减退与促甲状腺激素 TSH 激增危象】 由于小分子抑制甲状腺微血管灌注引发的一过性靶向甲状腺炎，导致外周血中 TSH 升高的临床发生率约为 20% 左右。治疗期间，患者须每 2 个月常规抽血化验甲状腺功能。一旦发现患者突发无诱因的全身水肿、黏液性面容、白天过度昏睡或 TSH 偏高，说明发生甲减，须停止给药或遵医嘱外源性联合口服左甲状腺素钠片（优甲乐）进行调节。

【伤口愈合延迟与隐性消化道穿孔危象】 由于对表皮肉芽组织生长及毛细血管内皮修复的全身抑制，治疗期间发生外科手术创口延迟愈合或隐性胃肠道穿孔的潜在罕见发生率约为 0.5% 左右。在接受临床大中型外科手术前 2 周内、以及手术后至少 2 周内（直到创口完全愈合），须强制暂停应用安罗替尼。若治疗期间患者主诉突发全腹撕裂样剧痛、触诊伴有腹膜刺激征，须立即停药并实施急诊剖腹探查救治。

【心脏毒性之 Q-T 间期延长与左心室射血分数 LVEF 骤降】 长期口服安罗替尼期间，出现心肌电生理激惹导致的 Q-T 间期延长的潜在发生率约为 2.1% 左右，诱发不可逆性心肌局灶性变性及 LVEF 下降的潜在发生率低于 1% 左右。在治疗给药治疗期间，患者应当每 2 个月常规行超声心动图随访，并在基线和各疗程节点常规化验心肌酶谱与行心电图检查。一旦发现 LVEF 较基线绝对下降超过 10% 或患者突发持续心慌、静息下喘憋的表现，须停止给药并及时给予强心、利尿常规对症救治。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）在服用安罗替尼时，初始给药克数方案须由医师评估下调，禁止直接套用年轻患者的 12 mg 顶格剂量。高龄人群多合并隐性小动脉硬化及潜在的基础肺功能储备不全，服用后其发生 3 级以上严重高血压危象、重度手足皮肤反应及致命性 12% 肺癌中央大咯血的发病率和致死率高于轻壮年。治疗期间对每日血压、尿常规、血脂谱及咯血前驱风险（如痰中带血点）的化验监护频次应当提升，剂量周期梯阶下调应更加审慎。

【特殊人群妊娠期及严重生育致畸毒性禁迹】 安罗替尼作为强效多靶点激酶抑制剂，其能够通过阻断血管新生而对胚胎发育造成严重的强致畸、致死性停育和生殖毒性。孕妇及哺乳期妇女禁用安罗替尼。育龄期女性在首次用药前 7 天内须常规化验血 HCG 排除妊娠，且在整个治疗给药期间、以及最后一次服药后的 6 个月内，应当采取高效的物理屏障避孕措施。治疗期间及停药后严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 由于安罗替尼在 18 岁以下儿童及未成年青少年非小细胞肺癌、小细胞肺癌或肉瘤患者中的临床有效性和安全性数据完全缺失，不具备基于体重的剂量换算支持。未成年患者及儿童禁用。

【肝功能不全者（肺癌/肉瘤合并肝硬化随访死角）】 由于安罗替尼主要在肝脏通过 CYP3A4 酶进行清除，且其晚期肺癌、肉瘤亚群多经历过多轮系统化疗导致潜在肝功能储备受损。对于治疗前基线化验提示肝功能分级属于 Child-Pugh C 级（重度肝损）或总胆红素 ＞3×ULN 伴有明显黄疸腹水的患者，禁用安罗替尼。轻中度肝损患者用药期间，须高频常规随访转氨酶指标，密切防范继发药源性重症肝衰竭。

【肾功能不全者安全性特征】 安罗替尼不主要通过肾脏以原形排泄清除。对于轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率 ≥30 ml/min）患者，初始无需下调初始剂量方案。但对于血清肌酐清除率 CrCl <30 ml/min 的重度肾损及处于血液透析状态的终末期肾病患者，由于靶向阻断易诱发不可逆的肾小球足细胞结构坏死并急剧恶化蛋白尿，属于硬性临床禁忌指征，禁用安罗替尼。治疗期间须动态常规监测内生肌酐清除率波动。