多吉美 (索拉非尼)治疗肝癌/肾癌/甲状腺癌用药说明

【适应症】索拉非尼适用于治疗无法手术切除或发生远处转移的晚期肝细胞癌患者；适用于不能手术切除的局部晚期或转移性肾细胞癌患者；以及对放射性碘治疗无效的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌成人患者。

【药理机制】 索拉非尼具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的双重作用，其作为多靶点激酶抑制剂，通过阻断 RAF/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤细胞增殖，并通过靶向抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）及血小板衍生生长因子受体（PDGFR-β），阻断肿瘤新生血管形成，从多个靶点阻断信号传导以抑制肿瘤进展。

【禁忌】 已知对甲苯磺酸索拉非尼或任何制剂辅料严重过敏者禁用。与多西他赛或阿霉素合并服用时须谨慎，避免联合给药带来的全身不良反应风险。

【推荐剂量】 每日 2 次、每次 2 片（共 400mg），每日总给药剂量为 800mg。在正餐前 1 小时或正餐后 2 小时服用，或者随低脂餐用温开水送服。

【剂量调整】 治疗期间若发生严重不良反应须在医师指导下减量。肝癌与肾癌患者的最低维持剂量通常为每日 400mg（每日 1 次，每次 2 片）；分化型甲状腺癌患者应遵循分级减量步骤：第一级减至每日 600mg（分次口服）；第二级减至每日 400mg（早 1 片、晚 1 片）；第三级减至每日 200mg（每日 1 次，每次 1 片）。

【漏服处理】 若发生漏服，应直接略过该次漏服剂量，并在下一次服药时间原剂量服用即可，切勿单次服用双倍剂量，以避免药物过量带来用药风险。

【呕吐处理】 若服药后发生呕吐，切勿补服，在下一次服药时间服用原剂量即可。

【合并服用强效CYP3A4诱导剂】 严禁与利福平、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草联合服用，这些药物会强效诱导肝脏药物代谢酶，导致索拉非尼在体内的血药浓度及曲线下面积（AUC）下降 54% 至 80%，使靶向阻断通路失效并引发肿瘤进展。

【合并服用强效CYP3A4抑制剂】 合并服用酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦或葡萄柚汁时须谨慎。这些强抑制剂会减缓索拉非尼的代谢速度，导致药物血药浓度在体内升高并加剧全身不良反应。

【合并服用通过CYP2C9代谢的药物】 合并服用华法林片期间应提高复查频次。索拉非尼在体内会抑制 CYP2C9 代谢通路，导致华法林在体内的血药浓度升高。联合服用会导致凝血酶原时间延长或国际标准化比值（INR）升高，患者应每两周常规化验凝血指标，评估出血风险。

【合并服用新霉素等肠道抗菌药物】 口服新霉素清除肠道菌群会导致索拉非尼的血药浓度显著下降。肠道菌群对索拉非尼的肠肝循环极为关键，合并口服新霉素会导致索拉非尼的平均曲线下面积（AUC）大幅下降 54%，削弱抗肿瘤疗效。

【合并服用特定化疗药物】 联合使用多西他赛或阿霉素时须注意血药浓度异常升高。索拉非尼会减缓化疗药在体内的消除速度，导致多西他赛的曲线下面积（AUC）增加 36% 至 80%，阿霉素的 AUC 增加 21%，联合给药时应密切监测骨髓抑制及全身不良反应风险。

【手足皮肤反应】 手足皮肤反应发生率约为30%至48%。多发生于初始用药的前 2 至 6 周内。服药期间若手掌或足底发红、肿胀、麻木或刺痛，属于轻度反应，患者日常应穿平底宽布鞋，勿使用热水烫脚，并每日外涂 3 至 4 次尿素软膏进行深度保湿；若局部出现大面积水疱、脱皮、皲裂、甚至剧烈疼痛导致无法行走，属于重度毒性反应，应立即就医并在主治医师指导下暂停用药或调整给药剂量，必要时可局部外用丁酸氢化可的松乳膏或卤米松乳膏，以降低皮肤破损继发严重感染的风险。

【高血压】高血压的发生率约为9.4%至16.9%。索拉非尼阻断肾小球毛细血管内皮受体可诱发外周血管阻力升高，多发生于给药初期的前2个月内。患者在用药期间须每日测量静息状态血压，若发生头晕、持续性头痛且收缩压大于或等于 140 毫米汞柱、舒张压大于或等于 90 毫米汞柱时，属于轻中度高血压，须在主治医师指导下规范服用硝苯地平控释片或氨氯地平片等钙通道阻滞剂（CCB）进行降压处理；若突发收缩压大于 180 毫米汞柱或伴有视物模糊等情况，应立即停药并就医急救。

【腹泻】 腹泻发生率约为30%至43%。索拉非尼对消化道黏膜具有局部的刺激作用，易导致肠道分泌异常。患者每日稀便次数超过 4 次时，说明发生药源性腹泻，应在医生指导下口服洛哌丁胺片（首剂 4mg，随后每次稀便后口服 2mg，每日最大剂量不超过 16mg）进行止泻，并补充口服补液盐，以降低发生严重脱水与电解质紊乱的风险。

【皮肤干燥与皮疹脱屑】 皮肤干燥发生率约为29%至40%，皮疹脱屑发生率约为16%至40%。服用索拉非尼出现大面积皮肤干燥伴轻度学痒时，应大量外擦成分温和的身体乳或凡士林保湿；若出现密集分布的红斑、丘疹、脱屑并伴随剧烈瘙痒，属于中重度皮疹反应，切勿抓挠皮肤，应在医生指导下口服氯雷他定片或盐酸西替利嗪片进行抗过敏治疗，同时局部联合涂抹炉甘石洗剂或醋酸氢化可的松乳膏退疹。

【恶心与呕吐】 恶心发生率约为16%至23%，呕吐发生率约为10%。索拉非尼对胃黏膜上皮细胞的刺激多表现为轻中度胃肠道反应，症状轻微者可选择在进餐中途随餐服药即可缓解；若恶心呕吐频繁，应在主治医师指导下口服甲氧氯普胺片或多潘立酮片止吐。切勿自行购买昂丹司琼或格拉司琼等5-HT3受体拮抗剂服用，此类止吐药与索拉非尼均具有延长心电图 QTc 间期的毒性，联合使用会导致心脏毒性重叠，极易诱发严重心律失常。

【疲劳与肌肉疼痛】 疲劳乏力发生率约为22%至37%，肢体肌肉疼痛发生率约为12%。服用索拉非尼引起的细胞线粒体代谢紊乱导致虚弱。患者应注意充分休息，保证高蛋白膳食摄入，适当进行低强度运动以缓解乏力；若用药初期突发全身肌肉酸痛剧烈，或伴有突发剧烈腰痛、尿液颜色呈酱油色或茶色，应立即前往医院化验血清肌酸激酶（CK）指标，排除药源性横纹肌溶解症。

【出血风险】 服药期间常规出血发生率约为15.3%。索拉非尼是抗血管生成药物，会增加血管破裂风险，且晚期肝癌患者常合并严重的肝硬化及胃底静脉曲张。长期服药患者一旦发生黑便（柏油样便）、呕血、血尿、不明原因剧烈腹痛或全身皮肤突发大面积皮下溢血，应立即就医实施抢救。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）无需调整初始剂量。临床数据显示，老年患者与年轻患者在体内的药物清除速率和血药浓度无显著差异，但由于高龄人群常伴有器官生理功能衰退，用药期间应密切注意肝肾功能及血压波动。

【妊娠与哺乳】 索拉非尼具有明确的胚胎毒性与致畸风险，用药前须化验排除妊娠；由于药物成分是否随乳汁分泌尚不明确，为了保障婴儿安全，服药期间及停药后的 2 个月内，哺乳期女性严禁哺乳。

【儿童用药】 儿童和18岁以下青少年患者中的安全性与有效性数据缺失，严禁服用本品。

【肝功能不全者】 轻度或中度肝功能不全患者无需调整初始剂量。药代动力学数据显示，肝功能 Child-Pugh A 级和 B 级患者的血药浓度无异常蓄积，可正常服药；但目前重度肝功能不全（Child-Pugh C 级）患者的临床试验数据缺失，由于索拉非尼主要经肝脏代谢，重度肝损伤患者严禁服用。

【肾功能不全者】 轻度、中度或重度肾功能不全患者均无需调整用药剂量。索拉非尼经肾脏代谢的比例较低（仅占口服剂量的19%左右）。因此，轻度至重度肾损伤患者可按标准剂量给药；但透析状态等终末期肾病患者的临床数据缺失，应谨慎用药。