吉妥珠单抗治疗CD33阳性急性髓系白血病用药说明

【适应症】 吉妥珠单抗适用于治疗新诊断的 CD33 阳性急性髓系白血病（AML）成人及 1 个月以上儿童患者；亦适用于治疗复发性或难治性 CD33 阳性急性髓系白血病患者的挽救化疗。

【药理机制】 吉妥珠单抗是一种靶向 CD33 表面抗原的重组人源化 IgG4 单克隆抗体与细胞毒性卡奇霉素（Calicheamicin）衍生物共价偶联而成的抗体偶联药物（ADC）。进入循环系统后，制剂成分特异性结合急性髓系白血病原始细胞表面的 CD33 抗原，形成抗原-抗体复合物后通过细胞内吞作用进入溶酶体。在溶酶体内部的酸性化学环境下，接头发生降解，释放出游离的卡奇霉素活性衍生物。该游离毒素进入细胞核，与 DNA 双螺旋结构的小沟（Minor Groove）发生强的共价结合。这一结合会引发 DNA 链发生单链及双链断裂，阻断白血病细胞的 DNA 复制与有丝分裂，从而精准清除恶性髓系白血病克隆并触发细胞凋亡。

【禁忌】 已知对吉妥珠单抗、卡奇霉素、人类免疫球蛋白单抗或任何制剂辅料过敏者禁用。治疗前伴有活动性肝窦阻塞综合征（VOD）、肝静脉闭塞性疾病或进展期肝硬化的患者禁用；基线血清总胆红素超过正常值上限（>ULN）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）超过正常值上限 2.5 倍（>2.5×ULN）的活动性肝损伤患者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。

【推荐初始剂量与周期性给药方案】 吉妥珠单抗的给药剂量须根据患者的个体体表面积及联合化疗方案进行计算，规格为每瓶 4.5 mg。针对新诊断的急性髓系白血病（AML）成人患者，在诱导治疗阶段，标准推荐方案为：在第 1 天、第 4 天和第 7 天分别给予单次剂量 3 mg/m²（最大单次剂量限制在 5 mg/瓶以内），联合化疗方案应用。巩固治疗阶段的给药频次须依据具体方案执行。

【全程避光配制与理化稳定性限制】 吉妥珠单抗属于光敏感性高分子偶联蛋白质制剂。药液在光照环境下极易发生光降解与偶联链断裂，配制与滴注程序具有理化稳定性限制：从冻干粉加入无菌注射用水复溶、注入 100 ml 的 5% 葡萄糖注射液袋稀释，到静脉滴注结束的全过程，须在全程避光的遮光罩或避光袋中操作。严禁使用氯化钠注射液（生理盐水）作为最终稀释基础液。稀释后的药液须在室温下 6 小时内（或冷藏 25 小时内）输注完毕。单次静脉滴注的持续输注时间须控制在 2 小时（120 分钟）内缓慢滴完，严禁静脉推注。

【给药前预处理规范】 为了降低急性输注反应与一过性变态反应的严重程度，在每次正式静脉滴注吉妥珠单抗前 1 小时内，患者须接受前置药物预处理：通常须静脉注射地塞米松 10 mg（或同等剂量的甲基泼尼松龙），并联合应用抗组胺药（如苯海拉明）及 5-HT3 受体拮抗剂止吐治疗。

【与细胞毒性化疗药物合用时的肝毒性累积倾向】 在急性髓系白血病的联合化疗方案中（如“7+3”方案），吉妥珠单抗常与柔红霉素、高三尖杉酯碱、米托蒽醌、去甲氧柔红霉素或阿糖胞苷等传统细胞毒性化疗药物联合应用。此类化疗药物具有内皮损伤及一过性肝脏转氨酶激惹特征，多药联合应用时，会发生肝实质细胞及微血管内皮的毒性叠加，升高重度肝功能不全的发生率。联合治疗期间，须加密化验转氨酶、碱性磷酸酶及总胆红素波动。

【造血干细胞移植序贯程序中的肝窦阻塞综合征清洗期洗脱规范】 当患者因缓解须序贯接受异基因造血干细胞移植（HSCT）时，由于移植前的强效高剂量预处理方案会对肝窦内皮细胞造成二次损伤，吉妥珠单抗与移植程序之间具有明确的清洗期（Washout Period）限制规范：最后一次给药与移植启动之间，须彻底洗脱至少 2 个月（60 天）以上。若洗脱间隔不足 60 天即序贯转换，体内残留的抗体偶联毒素将与预处理方案发生叠加，易诱发致命的暴发性肝窦阻塞综合征危象。

【与口服或静脉唑类抗真菌药合用时的游离毒素蓄积风险】 治疗期间，当白血病患者因合并深部真菌感染而须常规合用伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑等强效 CYP3A4 抑制剂时，须谨慎评估。吉妥珠单抗单抗本身不通过肝酶降解，但其释放出的游离小分子毒素（卡奇霉素衍生物）部分依赖 CYP3A4 酶进行氧化清除。强抑制剂的重叠合用会阻断该毒素的系统清除旁路，导致体内游离卡奇霉素的系统暴露量（AUC）升高，成倍加剧重度延迟性骨髓抑制及致命性肝窦阻塞综合征的合并发生率。合用期间，须加密对总胆红素、血常规指标的监护。

【与小分子靶向药物合用时的心肌电生理激惹特征】 治疗期间，若患者因基因分型伴有 FLT3 突变而须联合口服米哚妥林（Midostaurin）或吉瑞替尼（Gilteritinib）等小分子靶向药物时，须谨慎评估。此类小分子靶向药物具有延缓心肌细胞复极化的电生理特征，与吉妥珠单抗中游离卡奇霉素对心肌传导通路的电位扰动产生重叠，会增加严重的 Q-T 间期延长及恶性室性心律失常的合并发生率。联合应用期间，须每日进行床旁心电常规监测。

【致命性药源性肝窦阻塞综合征（VOD/SOS）危象】 突发暴发性肝窦阻塞综合征（又称肝静脉闭塞性疾病）的临床发病率约为 3% 至 5% 之间；在既往有肝病史、严重黄疸或后续接受骨髓移植的亚群中，其发病率可攀升至 10% 以上。该毒性源于游离卡奇霉素对肝窦内皮细胞的烷化破坏，导致肝窦微循环阻塞与局灶性肝坏死。患者在给药当天的清晨、疗程中及疗程后每 3 日须常规化验转氨酶、总胆红素并每日测定体重与腹围。一旦发现患者突发无法解释的体重骤增、右上腹剧烈胀痛、进行性腹水、或化验提示总胆红素 >3×ULN，应高度警惕 VOD 风险，须停止使用吉妥珠单抗，火速请肝胆内科会诊并启动去纤苷钠（Defibrotide）进行对症救治。

【极其重度且持久的超低血象骨髓抑制危象】 3 级及以上重度中性粒细胞减少症的临床发生率约为 93% 左右，重度血小板减少症（低于 25×10⁹/L）的发生率约为 85% 左右。该毒性源于 CD33 抗原在骨髓早期原始髓系造造血干细胞表面的广泛表达，导致靶向清除后造血功能受损。其血象谷值通常在给药结束后的第 14 至 28 天跌入最低谷，且骨髓常规代偿恢复期长达数周。白细胞及血小板的暴跌易继发系统性败血症、颅内大出血或内脏自发性重度大出血。患者在治疗期间须每 2 日化验 1 次血常规。一旦 ANC <0.5×10⁹/L 且突发持续高热（≥38.5℃），须立即就医接受经验性广谱抗菌药物静脉治疗及输注单采血小板支持。

【重度急性输注相关反应与过敏性休克危象】 在 2 小时静脉滴注全周期内或滴注结束后的 1 小时内，突发急性输注反应（表现为严重的寒战、高热、进行性低血压、低氧血症）的临床发生率约为 4% 左右。该表现源于大分子蛋白质对机体免疫微环境的急性激惹。在滴注期间，须进行生命体征常规监测，前置地塞米松可减轻波动。一旦患者突发喘憋、呼吸困难、支气管痉挛或过敏性休克表现，须立即终止输注并抽取残留药液，实施皮下注射肾上腺素及吸氧常规抢救。

【药源性化学性间质性肺炎与肺毒性损伤反应】 由于游离毒素分子对肺泡上皮内皮屏障的直接细胞毒性激惹，治疗期间或给药结束后数周内，突发非感染性间质性肺炎（ILD）或急性肺损伤的潜在罕见发生率约为 1% 左右。临床多表现为突发的药源性气促、低氧血症及双肺弥漫性磨玻璃样病变。治疗期间，患者一旦无诱因突发干咳、进行性喘憋、胸闷或活动后呼吸困难恶化，应当高度警惕。须立即延缓后续用药计划，前往医院加急行肺部高分辨率 CT 常规检查与血气分析化验，遵医嘱紧急给予系统高剂量糖质激素进行抗炎干预，防范发展为不可逆的肺纤维化变性。

【Q-T间期延长与重度过敏性心肌损伤反应】 由于游离卡奇霉素小分子对心肌传导通路电生理平衡的脱靶扰动，治疗期间诱发一过性 Q-T 间期延长的潜在临床发生率约为 1.2% 左右。该不良反应可导致恶性心律失常风险增加。患者在静脉滴注当天的清晨，须常规行床旁心电常规监测。一旦心电图复查提示 Q-Tc 间期持续 >500 ms，或患者突发心慌、眼前发黑表现，说明发生心肌传导阻滞，须延缓或终止后续给药。

【肿瘤溶解综合征与急性尿酸性结晶肾病危象】 针对外周血白细胞高、肿瘤负荷重的急性白血病初治患者，在首次滴注吉妥珠单抗后，细胞发生靶向裂解释放大量细胞内成分，诱发高尿酸血症、高钾血症、高磷血症及低钙血症的肿瘤溶解综合征发生率约为 6.5% 左右。急剧上升的尿酸结晶沉积于肾小管会导致急性肾衰竭。在首次用药前 24 小时，须前置口服别嘌醇或静脉输注拉布立酶进行降尿酸对症治疗，保持每日高容量水化补液，并对血电解质进行高频次化验常规随访。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）在接受吉妥珠单抗治疗时，无需常规单单根据年龄对初始给药剂量方案进行减量调整。但临床多中心随访数据显示，高龄患者在治疗期间发生 3 级以上致命性肝窦阻塞综合征（VOD）以及重度急性输注反应的临床风险升高。治疗期间对总胆红素、转氨酶及血常规指标的常规监护频次应当提升，阶段性随访应更加审慎。

【特殊人群妊娠期禁忌】 吉妥珠单抗具有明确的胚胎毒性、强致畸性及致流产风险。孕妇及哺乳期妇女禁用吉妥珠单抗。育龄期女性在首次用药前 7 天内须强制进行血 HCG 妊娠试验以排除怀孕，且在整个治疗给药期间、以及最后一次给药后的 6 个月内，应当采取高效的物理屏障避孕措施。治疗期间及停药后严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 吉妥珠单抗在 1 个月及以上的儿童和青少年 CD33 阳性急性髓系白血病（AML）患者中，具有明确的安全性及推荐剂量方案支持。儿童使用方案须严格根据具体的年龄、即时体表面积及具体的临床试验方案进行个体化精算。针对 1 个月以下新生儿的临床有效性和安全性数据缺失，严禁使用。

【肝功能不全者（核心禁忌与随访指征）】 由于吉妥珠单抗及毒素成分在体内的生物学解毒高度依赖肝脏轴线。对于治疗前基线化验提示血清总胆红素超过正常值上限（>ULN），或转氨酶（ALT/AST）超过 2.5×ULN 的活动性肝损伤、严重黄疸患者，严禁接受吉妥珠单抗静脉注射治疗。肝损患者用药易导致体内游离卡奇霉素清除延迟，极易诱发不可逆的肝坏死与重症肝衰竭。

【肾功能不全者安全性特征】 吉妥珠单抗不主要通过肾小球滤过或肾小管原形排泄清除。对于轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率 ≥30 ml/min）患者，在临床开始治疗时均无需针对初始给药剂量方案进行下调。但在处于常规血液透析状态或处于终末期肾病（ESRD，肌酐清除率 <30 ml/min）的重度肾损患者中，目前的临床动力学随访数据尚不完全，重度肾损及透析患者在用药治疗期间应当谨慎监测。