阿巴西普治疗类风湿/幼年特发性/银屑病关节炎的用药说明

【适应症】 阿巴西普适用于治疗对一种或多种改善病情抗风湿药（DMARDs，如甲氨蝶呤）或肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂疗效不佳的中重度活动性类风湿关节炎（RA）成人患者，能够延缓关节结构损伤的进展、改善身体机能并缓解临床体征与症状；亦适用于治疗 6 岁及以上儿童中重度活动性多关节型幼年特发性关节炎（JIA）。

【药理机制】 阿巴西普是一种重组融合蛋白生物制剂，由人细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）的胞外区与人 IgG1 的 Fc 区共价偶联而成。在自身免疫性关节炎病理进程中，T 细胞的完全激活依赖抗原递呈细胞（APC）表面特异性共刺激信号的传导。阿巴西普能够选择性结合 APC 表面的 CD80 和 CD86 分子，从而竞争性阻断其与 T 细胞表面 CD28 轴线的相互作用。该通路阻断能够特异性抑制 T 细胞的共刺激激活与异常增殖，系统遏制滑膜组织内白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子（TNF-α）等破坏性炎性细胞因子的级联释放，从分子生物学源头缓解骨皮质侵蚀，实现免疫微环境的重塑与平衡。

【禁忌】 已知对阿巴西普、重组融合蛋白制剂、人类免疫球蛋白或任何制剂辅料过敏者禁用。治疗前伴有严重的活动性感染（如重症败血症、脓毒血症、活动性结核、机会性深部真菌内脏感染）的患者禁用。正在合并应用肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂（如阿达木单抗、英夫利昔单抗）或 JAK 抑制剂等其他生物制剂的患者禁用。

【阶梯给药剂量方案】 阿巴西普静脉滴注的给药剂量须根据患者的即时体重进行划分，每瓶冻干粉规格固定为 250 mg。成人常规给药剂量推荐为：体重 <60 kg 患者单次给予 500 mg（2瓶）；体重 60 kg 至 100 kg 患者单次给予 750 mg（3瓶）；体重 >100 kg 患者单次给予 1.0 g（4瓶）。标准剂量方案需由医师根据患者个体情况评估确定。

【阶段性给药周期与静脉滴注规范】 给药程序须由专业医护人员严格按照既定的阶段性频率执行：在给予初始推荐剂量后，须在第 2 周和第 4 周各序贯给药 1 次，随后进入长周期维持治疗阶段，每隔 4 周（每 1 个月）静脉滴注 1 次。配制时须使用附带的硅化注射器将 10 ml 无菌注射用水注入瓶内复溶（液体须沿瓶壁缓慢旋转注入，严禁剧烈振荡以防蛋白变性崩解），使复溶浓度达到 25 mg/ml，随后使用生理盐水稀释至 100 ml。单次静脉滴注持续时间须控制在 30 分钟内缓慢完成。

【给药延误与漏用处理规范】 若因临床指标化验顺延或转科导致某次常规静脉滴注延时，应当在主治医生指导下评估即时关节炎症 activity 度并制定相应补救方案。严禁在后续给药中合并加倍给药。

【与传统非生物型改善病情抗风湿药（DMARDs）的联合应用方案】 在中重度活动性类风湿关节炎的临床标准路径中，阿巴西普常规可与甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特、柳氮磺吡啶或羟氯喹等传统口服小分子 DMARDs 联合应用。临床试验及上市后药物数据显示，阿巴西普与甲氨蝶呤联合应用时具有良好的药代动力学相容性，不影响彼此的血药稳态浓度与全身清除率，且双药联合能够产生外周免疫调控的协同效应，显着提高减缓关节结构和骨质破坏的临床显效率。

【与其他重磅大分子生物制剂合并应用的严重感染禁忌】 治疗期间，阿巴西普禁止与肿瘤坏死因子（TNF）抗体（如阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普）、IL-6 受体抗体（托珠单抗）、抗 CD20 单抗（利妥昔单抗）或 IL-1 阻断剂（阿那白滞素）合并使用。由于此类大分子靶向制剂从不同轴线对免疫系统实施强效抑制，重叠应用无法带来额外的临床获益，反而会导致外周免疫屏障发生协同耗竭，使 3/4 级严重感染（如脓毒血症、重症肺炎）的临床发病率激增至常规单药的数倍，属于合并用药的特殊禁忌。

【生物制剂序贯转换时的清洗期洗脱规范】 当患者因耐药或不耐受，须由阿达木单抗、英夫利昔单抗等前序生物制剂或小分子 JAK 抑制剂序贯转换为阿巴西普治疗时，须严格遵循清洗期（Washout Period）限制规范。简而言之，患者须在前序药物完全停药、且在体内经历至少 4 至 8 周（具体洗脱时长须根据前序大分子单抗的半衰期精细化验评估）的彻底洗脱清空后，方可启用阿巴西普的初始剂量给药。若洗脱期未满即序贯重叠，体内残留的前序抗体将与阿巴西普发生重叠免疫抑制，极易在转换初期突发弥漫性全身严重机会性感染。

【与小分子靶向改善病情抗风湿药（tsDMARDs）的联合用药限制】 治疗期间，应当严格限制阿巴西普与托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等口服 Janus 激酶（JAK）抑制剂重叠联合应用。小分子 JAK 抑制剂阻断了下游细胞因子的信号转导，与阿巴西普阻断 T 细胞共刺激信号的机制重叠，联合应用会导致严重机会性感染及骨髓造血抑制的发生率显着攀升。

【对口服常规小分子基础药物清除特征的药代冲突豁免】 药代动力学数据显示，阿巴西普作为重组可溶性融合蛋白，在体内的生物学降解主要通过细胞内吞后由溶酶体蛋白酶分解代谢为氨基酸，其清除不通过肝脏细胞色素 P450（CYP450）酶系统，亦不依赖肾小球原形排泄或肾小管分泌。因此，阿巴西普对大内科常规合并口服药物（如降糖药、降压药、抗凝药）的肝肾清除速率不具有显着的竞争性干扰，发生药物相互作用的概率极低。

【系统性严重机会性感染与乙肝病毒再激活危象】 治疗期间严重机会性感染（主要包括重症肺炎、肾盂肾炎、蜂窝织炎及活动性结核）的临床发生率约为 3% 至 5.4% 之间，而在合并慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的特定患者中，诱发乙肝病毒再激活及暴发性肝炎的潜在概率约为 1.2% 左右。这一毒性源于 T 细胞共刺激阻断对自身防御机制的抑制。在首次输注阿巴西普前，须常规行干扰素释放试验（IGRA结核排查）及乙肝五项化验。治疗期间须对患者进行感染体征及肝功能常规监测。一旦出现持续低热、盗汗、黄疸或转氨酶显着升高，须停止给药并接受专科经验性抗结核或抗病毒（如恩替卡韦）对症治疗。

【治疗期间及停药后 3 个月内的活疫苗接种免疫禁忌】 由于阿巴西普对 T 细胞激活通路实施特异性阻断，可直接导致机体对异源性病原体的原发性及复发性免疫应答产生抑制。在开始接受阿巴西普治疗前、治疗期间以及最后一次静脉滴注结束后的 3 个月内，患者禁止接种任何活疫苗或减毒活疫苗（包括但不限于：卡介苗、带状疱疹活疫苗、麻疹风疹腮腺炎三联活疫苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗、水痘活疫苗）。在外周免疫受限状态下接种活疫苗，易诱发药源性系统性疫苗病毒复制与弥漫性全身感染。

【合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的呼吸功能恶化反应】 在伴有 COPD 基础疾病的类风湿关节炎患者中，治疗期间突发慢性支气管炎急性发作、肺炎、严重胸闷或活动后气促加重的不良反应发生率显着升高，约为 5.1% 至 9.7% 之间。该反应机制可能与局部肺泡黏膜下 T 细胞介导的非特异性屏障受损相关。COPD 患者在治疗期间须对肺功能指标进行密切随访。一旦患者主诉突发持续性的喘憋恶化、发绀或静息下呼吸困难，应当停止给药并紧急行胸部高分辨率 CT（HRCT）常规检查及辅以低流量吸氧支持。

【药源性非感染性间质性肺疾病与肺纤维化急性加重风险】 针对基线合并滑膜肺受累或原发类风湿性肺结节的特定高危患者，阿巴西普诱发一过性化学性间质性肺炎（ILD）或促使潜在肺纤维化呈急性加重的潜在临床概率约为 1.5% 左右。该系统免疫脱靶损伤易导致肺泡换气功能障碍。治疗期间，患者一旦无诱因突发顽固性干咳、活动后进行性气短或活动耐受量下降，应当延缓后续滴注计划，前往医院加急行肺部高分辨率 CT 常规检查，遵医嘱紧急给予系统高剂量糖皮质激素进行常规抗炎干预，防范演变为不可逆的终末期呼吸衰竭。

【急性输注相关反应与一过性变态反应性皮疹风险】 在静脉滴注（滴注持续时间须控制在 30 分钟内完成）期间或结束后 1 小时内，突发急性输注反应（表现为一过性头痛、眩晕、血压异常波动、潮红）或体表散在风团、过敏性皮疹的临床发生率约为 1% 至 3.5% 之间。在 30 分钟缓慢滴注期间，医护人员须对患者进行生命体征常规监测。若突发轻度皮疹或眩晕，应当减慢滴速并静脉推注地塞米松或口服抗组胺药对症处理；若突发严重的喉头水肿、支气管痉挛或过敏性休克表现，须终止给药并实施皮下注射肾上腺素急救。

【免疫调控异常继发血液系统异常与恶性肿瘤远期倾向】 长期大剂量应用阿巴西普期间，出现一过性重度中性粒细胞减少、贫血及血小板减少症的发生率低于 1%，远期随访中继发非霍奇金淋巴瘤或皮肤恶性肿瘤的潜在罕见发生率约为 0.2% 至 0.5% 左右。该反应源于外周 T 细胞长期处于受抑状态，削弱了机体自身的免疫监视功能。在长期接受维持治疗期间，患者应当每 3 个月常规化验血常规及体表肿大淋巴结触诊随访。若常规复查化验提示白细胞计数进行性下降或突发浅表淋巴结进行性肿大，须及时考虑暂停给药并组织血液专科会诊及行骨髓穿刺排查。

【人类异源性蛋白质介导的抗药抗体ADA产生与药效拮抗特征】 由于阿巴西普属于重组融合蛋白质大分子制剂，长期应用可能刺激机体产生中和性抗药抗体（ADA），其总发生率约为 4.8% 左右。临床常表现为原本控制良好的关节肿痛症状出现无原因的反弹恶化、或输注反应发生率进行性升高。若化验提示 ADA 滴度显着升高且临床药效发生持续拮抗与失效，说明患者对其产生了耐药免疫应答，应当在医师指导下终止应用阿巴西普，并科学更换为非融合蛋白类替代方案。

【中心静脉或外周管路输注局部化学性无菌性过敏反应】 由于大分子异源性蛋白稀释液对局部静脉血管内皮屏障的物理刺激，在 30 分钟静脉滴注期间，发生注射部位灼痛、红肿、局部穿刺硬结或化学性浅表血管炎的临床发生率约为 2.2% 左右。该制剂在药学分类上不具备强发疱性特征，但由于蛋白制剂易在局部微血管内引发局部一过性肥大细胞脱颗粒应答。每次给药期间，医护人员须对输液局部皮肤及黏膜常规随访。一旦注射部位突发药液外渗、肿胀或刺痛，须暂停输注，抽取残留药液并拔除针头，局部给予冷敷或外涂喜辽妥软膏对症救治。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）在接受阿巴西普连续持续输注时，其药代动力学稳态总暴露量（AUC）与非老年患者人群无统计学显着差异。但鉴于高龄老人潜在的器官储备下降及常合并呼吸系统基础疾病，其治疗期间发生机会性肺部感染的潜在概率偏高。治疗期间对血常规指标、肺部体征的常规监护频次应当提升，阶段性随访应更加审慎。

【特殊人群妊娠期禁忌】 阿巴西普具有明确的胚胎毒性、强致畸性及致流产风险。孕妇及哺乳期妇女禁用阿巴西普。育龄期女性在首次用药前 7 天内须强制进行血 HCG 妊娠试验以排除怀孕，且在整个治疗给药期间、以及最后一次给药后的 14 周（约3.5个月）内，应当严格采取高效的屏障避孕措施。 治疗期间及停药后严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 阿巴西普在特定年龄及疾病类型的儿童患者中具有相应的安全性支持，儿童使用方案须严格根据年龄及即时体重精细计算。针对低龄儿童及婴儿的临床数据缺失，不建议使用。

【肝功能不全者】 由于阿巴西普的代谢不依赖肝脏 P450 代谢及胆汁清除，各级肝功能不全、慢性肝硬化、或转氨酶中轻度升高的患者，在接受阿巴西普治疗期间，均无需调整药物的初始给药剂量方案，其肝脏安全性谱特征良好。

【肾功能不全者】 阿巴西普不通过肾小球滤过排泄，对于各级肾功能不全或透析状态的患者，开始治疗时通常无需针对初始给药剂量或间歇进行降量调整。但由于透析患者免疫屏障较弱，治疗期间须加强感染体征的随访监测。