西多福韦治疗巨细胞病毒视网膜炎(CMV)用药说明

【适应症】 西多福韦适用于治疗获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者合并的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎。

【药理机制】 西多福韦是一种无环胞苷核苷酸类似物。它进入细胞后，不依赖病毒特异性激酶，而是直接利用宿主细胞激酶发生两步磷酸化，转化为具有药理活性的西多福韦二磷酸盐。该产物通过作为巨细胞病毒 DNA 聚合酶的竞争性抑制剂替代底物，掺入正在延伸的病毒 DNA 链中，阻断 DNA 的合成与复制，从而抑制巨细胞病毒的繁殖，延缓视网膜炎病程进展。

【禁忌】 已知对西多福韦或任何制剂辅料严重过敏者禁用。已知对丙磺舒或含硫磺胺类药物过敏者禁用（因西多福韦治疗须伴随应用丙磺舒）。治疗前血清肌酐 >1.5 mg/dL、肌酐清除率 ≤55 ml/min 或尿蛋白 ≥2+（≥100 mg/dL）的重度肾损伤患者禁用。

【黑框警告】 西多福韦具有重度急性肾毒性及中性粒细胞减少症相关黑框警告。其在肾小管近端上皮细胞的高浓度蓄积易引发致死性的急性肾小管坏死。在每次滴注西多福韦周期内，须伴随给予高剂量口服丙磺舒联合大量生理盐水静脉补液水化。治疗期间一旦血清肌酐较基础水平升高 ≥0.3 mg/dL 或尿蛋白出现异常加重，应当立即暂缓给药，并根据剂量阶梯实施减量调整或永久停药。

【给药程序与疗程规范】 西多福韦的推荐剂量须根据患者的体重精确计算，并通过单独的静脉通路进行缓慢静脉滴注（单次滴注时间应当严格控制在 1 小时内）。给药疗程分为两个清晰阶段：诱导期剂量为单次 5 mg/kg，每 7 天（1周）给药一次，连续治疗 2 周；随后直接转入维持期阶段，剂量同样为单次 5 mg/kg，但给药频次调整为每 14 天（2周）给药一次，直至视网膜炎病灶完全消退。

【预防肾损伤的强制性伴随给药要求】 每次滴注西多福韦前及给药后，患者须严格执行口服丙磺舒与大量生理盐水静脉水化伴随方案。具体规范如下：在开始静脉滴注西多福韦前 3 小时，须口服丙磺舒 2g；在西多福韦滴注开始前 1 至 2 小时内，须静脉滴注 1000ml 生理盐水（若患者耐受，可在西多福韦滴注开始时同步加输第 2 瓶 1000ml 生理盐水）；随后在结束西多福韦滴注后的第 2 小时和第 8 小时，患者须各再次口服丙磺舒 1g（即单日累计口服丙磺舒总剂量为 4g）。未严格按此程序完成水化与特殊给药者，严禁静脉滴注西多福韦。

【根据肾功能波动的剂量调整阶梯】 每次给药前 48 小时内，患者必须在医院化验尿常规与肾功能。若尿蛋白出现 1+ 变化，西多福韦的给药剂量应当在医师指导下由 5 mg/kg 调低一个阶梯至 3 mg/kg；若尿蛋白 ≥2+ 或血清肌酐升高超过 0.5 mg/dL，应当立即暂停给药直至指标恢复。对于多次调整剂量后依然无法耐受基础毒性的患者，应当考虑永久停药。

【与其他肾毒性药物的合并用药禁忌】 接受西多福韦治疗的患者，在每次给药前 7 天内及给药期间，严禁与两性霉素B、静脉注射用阿昔洛韦、膦甲酸钠、妥布霉素、万古霉素、氨基糖苷类抗生素、或非甾体抗炎药（如高剂量布洛芬、双氯芬酸钠）等其他具有明确肾毒性倾向的药物合并使用。此类药物对肾小管上皮细胞具有脱靶损伤效应，与西多福韦联合应用会导致肾小球滤过率急剧下降，成倍加剧急性肾小管坏死的发生概率。

【伴随药物丙磺舒引起的药物相互作用特征】 西多福韦治疗绑定的高剂量丙磺舒在体内会减缓大内科常见药物的清除速率。丙磺舒会强效抑制肝脏解毒或经肾排泄通道，导致同服的对乙酰氨基酚、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、氯霉素及甲氨蝶呤等药物的血药浓度及曲线下面积（AUC）显着升高，极易蓄积并诱发重度药源性胃黏膜糜烂、剧烈恶心或白细胞骤降。若必须同服上述药物，应当在医师指导下将上述伴随用药进行剂量下调。

【与抗HIV联合疗法药物的相互作用与错时规范】 获得性免疫缺陷综合征合并巨细胞病毒视网膜炎患者常长期联合口服抗逆转录病毒药物。伴随的丙磺舒会显着减缓齐多夫定（Zidovudine）在体内的系统清除，使其曲线下面积（AUC）异常升高约 80% 左右，加剧重度贫血毒性。在西多福韦注射当天，患者应当在口服丙磺舒期间暂停服用当天的齐多夫定，或在医师指导下将齐多夫定的给药剂量临时下调 50%。

【避免合并使用具有骨髓抑制效应的抗病毒药物】 西多福韦给药治疗全周期内，应当严格限制与更昔洛韦、更昔洛韦眼膏、或是全身静脉输注干扰素、羟基脲等具有骨髓抑制毒性的药物在同一时段重叠应用，严防毒性叠加对骨髓造血干细胞的协同抑制，避免触发粒缺发烧危象。

【与眼科局部药物的合并应用限制】 由于西多福韦易直接诱发眼底睫状体炎，在治疗期间，若患者合并外用毛果芸香碱等缩瞳药，或者局部自行点用未经专科医生化验评估的皮质类固醇滴眼液，极易发生局部的药物相互作用。这不仅可能机械性改变房水循环导致低眼压病变迅速恶化，还会遮盖或延误急性葡萄膜炎的早期临床诊断，须遵眼科医嘱规范化管理。

【药源性急性肾小管坏死与急性肾损伤】 血清肌酐异常升高、尿蛋白加重及肾功能损伤的总发生率高达 25% 至 33%（3/4级重度急性肾衰竭率约为 5%）。西多福韦经肾小管主动外排时易直接导致小管细胞发生中断性中毒坏死。患者在每个治疗周期前须化验尿常规与尿蛋白。一旦出现少尿、无尿、大面积凹陷性水肿、或尿常规出现大量管型，说明发生极其凶险的急性肾损伤，应当立即停药并在医师指导下加大静脉补液，必要时实施紧急腹膜或血液透析救治。

【前房葡萄膜炎与进行性低眼压危象】 急性前房葡萄膜炎（虹膜睫状体炎）的临床发生率约为 10% 左右，进行性低眼压（眼压 <6 mmHg）发生率约为 11.7%（常在维持期长期用药后发生）。药物对眼底睫状体上皮细胞的核酸阻断会导致房水生成总量发生系统性干涸。患者在开始接受治疗前及每 2 周期给药后，须由眼科医生进行裂隙灯及眼压常规检查。一旦出现视物模糊、眼痛、畏光、巩膜充血或眼压骤降的表现，应当立即停药，并遵医嘱局部点用强效泼尼松龙滴眼液及阿托品散瞳剂控制无菌性炎症，严防视网膜脱离或永久性视力丧失。

【药源性呼吸窘迫与液体过载性肺水肿危象】 非感染性呼吸困难、阵发性咳嗽及肺功能受损的发生率约为 8% 至 12% 左右。这一方面源于药物本身的潜在肺毒性，另一方面由于治疗时伴随输入了高容量生理盐水水化补液，极易导致部分心肾储备功能不足的患者发生急性循环负荷过重，诱发心力衰竭及液体过载性肺水肿。静脉滴注期间医护人员及家属应当密切监护呼吸音。一旦突发胸闷喘憋、无法平卧、双肺底听诊满布湿啰音、或咯出粉红色泡沫样痰的表现，应高度警惕，须立即停止输注并紧急加用呋塞米行强效利尿脱水急救。

【严重中性粒细胞减少症与致死性机会感染】 中性粒细胞绝对值减少（ANC <1.0×10⁹/L）的临床发生率约为 20% 左右（其中3/4级重度粒缺约为 5%）。骨髓多能造血干细胞在核苷类似物毒性干扰下易发生一过性增殖停滞。由于患者本身免疫功能低下，骨髓抑制会直接导致巨细胞病毒（CMV）系统播散、隐球菌脑膜炎或真菌性败血症等致死性感染。患者在每次静脉注射西多福韦当天的清晨须常规化验血常规。若中性粒细胞绝对值降至 <0.5×10⁹/L，应当直接暂停本周期给药；若伴发寒战、持续高热（≥38.5℃），说明发生极高危的粒缺发烧危象，应当立即就医接受急诊静脉广谱抗生素及皮下注射重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）救治。

【突发非感染性中枢脑膜炎与代谢性酸中毒加重风险】 药源性严重头痛、脑膜刺激征及血清碳酸氢盐暴跌的发生率约为 2% 至 5% 左右。西多福韦及其前体成分通过血脑屏障对中枢神经系统的异常渗透，可能引发无菌性脑膜脑炎；同时，其阻断肾小管重吸收功能易导致全身重度碱储备丢失。治疗期间患者一旦突发剧烈喷射性呕吐、顽固性颈项强直、或化验血气分析提示碳酸氢根异常暴跌，应高度警惕该急性危象。应当立即停药就医，遵医嘱紧急给予大量碱化尿液及补液静脉纠正治疗。

【远期第二原发恶性肿瘤风险】 在长期接受西多福韦多疗程维持治疗的患者中，新发非黑素瘤皮肤癌、乳腺癌或子宫颈癌等第二原发肿瘤的潜在风险约为 1.5% 左右。临床前长期毒理学化验研究表明，西多福韦具有明确的致突变性和细胞 DNA 诱导癌变毒性。治疗超过半年以上的患者，应当注意定期行浅表淋巴结及皮肤触诊自查。一旦发现体表出现进行性增大、边缘不规则的无痛性结节，或女性突发乳腺硬结、异常阴道出血，应当及时就医行病理切片筛查，排除第二原发恶性肿瘤。

【伴随高剂量丙磺舒引起的重度超敏反应与胃肠道功能紊乱】 由于必须全天口服高达 4g 的丙磺舒，其引发的恶性恶心、呕吐、药源性发热及超敏性皮疹的总发生率高达 40% 以上。极少数过敏体质患者易对含硫磺胺结构产生严重的免疫应答。若在口服丙磺舒后突发全身红斑丘疹、剧烈呕吐或无原因寒战，属于重度超敏反应。可在医师指导下在服药前 1 小时置口服盐酸异丙嗪片或地塞米松片进行抗过敏预处理；若突发喉头水肿或喉痉挛，说明发生高危超敏危象，应当立即终止方案并接受急诊救治。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）在接受西多福韦静脉注射前，由于其基础肾功能、视网膜脉络膜微循环以及胃肠道功能天然随年龄发生退行性衰退，体内清除速率减慢。目前在 65 岁以上高龄 AIDS 人群中缺乏系统安全性试验数据支持。因此，高龄老人发生重度蓄积性急性肾衰竭和严重低眼压失明的概率极高，临床通常应当避免使用西多福韦，若无可替代药物，用药期间对肾功能及眼科的临床常规监护频次应当显着提升。

【特殊人群妊娠期禁忌】 西多福韦在动物实验中具有明确的强致畸性、胚胎毒性及染色体损伤流产风险。孕妇及哺乳期妇女禁用西多福韦。育龄期女性在首次用药前 7 天内必须强制进行血 HCG 妊娠试验以排除怀孕，且在整个治疗给药期间以及最后一次给药后的 1 个月内，应当严格采取极其高效的避孕措施；男性患者在治疗期间及停药后 3 个月内同样应当严格采取高效屏障避孕措施。治疗期间及停药后 1 个月内严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 由于西多福韦对骨骼及牙齿发育具有潜在的系统增殖细胞毒性，且在 18 岁以下儿童及青少年中的临床有效性和安全性数据完全缺失，儿童及未成年患者严禁接受西多福韦治疗。

【肝功能不全者】 由于西多福韦不主要通过肝脏微粒体酶系统进行解毒与生物转化，轻度至中度肝功能不全患者在治疗期间通常无需下调初始给药剂量。但由于丙磺舒伴随用药需要在肝脏中进行接合降解，对于伴有潜在肝损伤或各级转氨酶异常升高的患者，合并方案极易导致丙磺舒发生体内药物蓄积并加剧恶性呕吐反应。用药期间应当适当提升转氨酶化验频次。

【肾功能不全者禁忌指标】 由于西多福韦完全依赖于经肾脏由尿液排泄（24小时内原形排泄比例 >90% 左右）。对于治疗前基础血清肌酐 >1.5 mg/dL、肌酐清除率 ≤55 ml/min 或常规尿蛋白 ≥2+ 的肾损伤患者，严禁接受西多福韦静脉注射治疗。重度肾损患者若使用西多福韦，其肾皮质内的系统药物蓄积会成倍飙升，造成不可逆的肾小管大面积萎缩和急性肾衰竭。