卡非佐米治疗复发或难治性多发性骨髓瘤用药说明

【适应症】 卡非佐米适用于联合地塞米松、或联合来那度胺加地塞米松，治疗既往接受过一种至三种治疗方案的复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。

【药理机制】 卡非佐米是一种四肽环氧酮类蛋白酶体抑制剂。它能够特异性、不可逆地结合并抑制 26S 蛋白酶体中的糜肉蛋白酶样（Chymotrypsin-like）活性位点。通过阻断蛋白酶体降解靶向蛋白的功能，导致多发性骨髓瘤细胞内异常分泌的免疫球蛋白及促凋亡蛋白发生病理性蓄积，从而选择性诱导骨髓瘤细胞发生细胞周期停滞与程序性死亡。

【禁忌】 已知对卡非佐米或任何制剂辅料严重过敏者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。患有严重且未控制的心血管疾病、近期发生过心肌梗死或失代偿性充血性心力衰竭的患者禁用。

【推荐剂量与阶梯式递增方案】 卡非佐米的给药剂量须根据患者的体表面积（BSA）计算，并严格遵循阶梯式剂量递增方案：在第 1 个治疗周期的第 1 天 and 第 2 天，初始给药剂量应当限制在 20 mg/m²；若患者耐受良好，从第 1 周期的第 8 天起，剂量应当调高至预定的目标维持剂量（如 27 mg/m²、56 mg/m² 或 70 mg/m²）。通常以 28 天为一个治疗周期，在每周的连续两天（如第 1、2、8、9、15、16 天）进行静脉给药，第 4 周停药。

【静脉输注与水化规范】 卡非佐米严禁静脉推注，应稀释后通过单独的静脉通路进行缓慢静脉滴注（根据剂量不同，单次滴注时间应当精确控制在 10 分钟或 30 分钟内）。为了预防重度肾损伤与肿瘤溶解综合征，在第 1 周期的每次给药前 30 至 60 分钟内，应当给予 250ml 至 500ml 经静脉输注的生理盐水进行前置水化，给药后再给予 250ml 补液；同时指导患者每日口服充足水分。

【漏用与延误处理】 若因毒性反应或客观原因导致某次常规注射给药延误，若延误时间在同一周内，应当尽快联系主治医师完成给药，并在本周内保持连续两天的给药间隔；若已跨周，应当直接略过该次受干扰的剂量，顺延至下一计划给药点恢复原剂量，严禁在单次给药中合并加倍注射。

【联合糖皮质激素及免疫调节剂】 卡非佐米在临床上常需与地塞米松（双药方案）或地塞米松联合来那度胺/泊马度胺（三药方案）协同给药。联合给药期间，药物代谢通路无直接干扰，但联合用药会显着增加全身骨髓抑制、深静脉血栓及严重腹泻的合并毒性，应当根据联合方案的专属说明书高频动态监测患者的生命体征与血常规指标。

【大剂量地塞米松联合毒性监测】 卡非佐米方案与大剂量地塞米松，长期联用极易诱发类固醇性糖尿病、重度胃黏膜损伤及骨质疏松。联合治疗期间，患者应当高频监测空腹血糖，并遵医嘱预防性联合口服质子泵抑制剂（如奥美拉唑）进行胃黏膜保护，同时常规补充钙剂与维生素D3。

【抗病毒及抗感染药物的预防性联用方案】 由于蛋白酶体抑制剂会显着削弱患者体内的细胞免疫防御屏障，患者在接受卡非佐米治疗期间，推荐预防性联合口服阿昔洛韦或伐昔洛韦等抗病毒药物，以规避高发的药源性带状疱疹复发。同时，对于高危患者，应当在医师指导下联合使用复方新诺明以预防肺孢子菌肺炎（PCP）。

【系统叠药安全谱表现】 临床药代动力学及体外代谢化验显示，卡非佐米在体内主要通过肽酶裂解和环氧化物水解进行广泛的全身清除，肝脏细胞 CYP 酶系统仅介导极小部分的次要代谢。因此，卡非佐米与作为 CYP3A4 强效抑制剂（如酮康唑）或强效诱导剂（如利福平）的药物合并使用时，其稳态血药浓度与总暴露量（AUC）未见显着改变，无需调整卡非佐米的给药剂量。

【心脏毒性与心力衰竭危象】 包括充血性心力衰竭、肺水肿及心肌梗死在内的严重心脏毒性事件总发生率约为 7% 至 12%（其中 3 级以上重度发生率约占 5%）。卡非佐米对心肌细胞蛋白酶体的不可逆抑制易诱发急性心肌受损。患者在每次接受静脉滴注前，须进行严格的静息心率与血压监测。治疗期间患者一旦突发胸闷、心悸、活动后阵发性呼吸困难、夜间无法平卧、或双下肢进行性凹陷性水肿的表现，应高度警惕心力衰竭危象，应当立即暂停用药并接受心血管专科急救抢救，一旦确诊重度心衰，卡非佐米应当永久停用。

【肿瘤溶解综合征（TLS危象）】 在初始治疗的前 2 周内，肿瘤溶解综合征的临床发生率约为 1% 至 2.5%（在高肿瘤负荷患者中风险显着上升）。骨髓瘤细胞被卡非佐米大面积快速裂解后，细胞内的核酸及电解质会爆发性释放入血，诱发严重的高尿酸血症、高钾血症及急性肾衰竭。患者在给药后的前几天内须常规抽血化验电解质与肾功能。一旦出现无原因的肌肉抽搐、心律失常、少尿或无尿的表现，说明发生极其凶险的肿瘤溶解危象，应当立即停药并实施紧急血液透析或加用别嘌醇、拉布立酶进行急救处理。

【血液学毒性与骨髓抑制】 血小板减少症发生率高达 30% 至 42%（3/4 级重度减少率超过 15%），中性粒细胞减少发生率约为 20% 至 35%。骨髓造血干细胞在卡非佐米不可逆阻断下易发生一过性增殖停滞。患者在每个治疗周期开始前以及给药当天的清晨必须强制复查血常规。若血小板计数暴跌至 <25×10⁹/L，应当暂停给药直至恢复；若伴发高热（≥38.5℃）且中性粒细胞极度缺乏，说明发生极其危重的粒缺发热危象，须立即急诊加用抗生素及皮下注射重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）救治。

【周围神经病变特征】 周围神经病变（PN）的临床发生率约为 1% 至 10% 左右。尽管卡非佐米的周围神经毒性显着低于第一代抑制剂，但长期或高剂量给药后仍具有靶向神经毒性。表现为四肢末端对称性的麻木、针刺感、烧灼痛或运动无力。一旦自检发现肢体末梢麻木范围扩大或痛觉减退，应当及时告知医生，必要时须中断用药或通过剂量阶梯进行剂量下调。

【肺部毒性与肺动脉高压危象】 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及肺动脉高压的临床发生率约为 1% 至 3%，但具有高致死风险。药源性肺微血管内皮受损可引发急性非感染性肺泡水肿或肺血管阻力骤升。输注期间或给药后数天内，患者一旦突发无法解释的剧烈喘憋、进行性呼吸困难、发绀、或咯出粉红色泡沫样痰的表现，应高度警惕肺毒性危象，应当立即停止输注并接受急诊高分辨率 CT 与心脏超声化验检查。

【药源性肾损伤与急性肾衰竭】 血清肌酐异常升高及急性肾功能损害的发生率约为 10% 至 15% 左右。骨髓瘤本态性的轻链蛋白管型肾病与卡非佐米本身引起的肾小球微血管损伤易发生毒性叠加。患者在每次滴注给药前必须常规化验尿常规与肾功能。若肌酐较基线升高超过 2 倍，应当在医师指导下暂停用药，并进一步加大前置静脉水化补液的力度，待肾功能恢复后再考虑低一级的剂量阶梯复药。

【输注反应与全身发热】 包括发热、寒战、关节痛、面部潮红、低血压在内的急性输注反应发生率约为 10% 至 20%。这通常在滴定给药后的 24 小时内发生。为降低此风险，临床标准规范要求应当在每剂卡非佐米输注前，前置静脉注射或口服地塞米松进行预处理。若出现轻度发热寒战，可规范加用对乙酰氨基酚；若输注期间突发喉头水肿或严重低血压，说明发生严重超敏反应，应当立即永久终止卡非佐米给药。

【老年患者】 老年患者（65 岁以上）无需根据年龄特异性下调卡非佐米的初始递增剂量或维持剂量。多中心临床合并数据显示，高龄骨髓瘤患者与年轻患者在体内的药物清除速率和曲线下面积（AUC）无统计学显着差异，但鉴于 65 岁以上老年人常伴有潜在的心血管基础疾病，在治疗全周期内对心脏功能的超声及心电图监测频次应当显着提升。

【妊娠与哺乳（绝对禁忌）】 卡非佐米具有明确的胚胎毒性与致畸、致流产风险。孕妇及哺乳期妇女绝对禁用卡非佐米。育龄期女性患者在首次静脉用药前必须强制进行血 HCG 妊娠试验以排除怀孕，且在整个接受治疗期间以及最后一次给药后的 6 个月内，应当严格采取极其严格的双重物理屏障避孕措施；男性患者在治疗期间及最后一次给药后 3 个月内，其育龄期配偶同样应当严格避孕。治疗期间及停药后 3 个月内严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 由于卡非佐米在 18 岁以下儿童及未成年多发性骨髓瘤患者中的临床有效性和安全性数据完全缺失，儿童及未成年患者严禁接受卡非佐米治疗。

【肝功能不全者】 轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A 级和 B 级）患者在开始治疗时，无需调整初始递增剂量与维持给药剂量。然而，由于卡非佐米在轻中度肝损患者体内的药物总暴露量（AUC）会隐性升高约 20% 至 30%，用药期间应当显着提升转氨酶与总胆红素的化验常规频次；对于重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者，由于其临床试验数据完全缺失，重度肝损者严禁接受卡非佐米治疗。

【肾功能不全者】 轻度、中度、重度肾功能不全以及处于血液透析状态的终末期肾病（ESRD）患者，在开始接受卡非佐米治疗时均无需调整初始及维持给药剂量。药代动力学数据显示，卡非佐米在体内的系统清除与半衰期不受肾损伤程度的干扰。对于需要血液透析的患者，应当将卡非佐米的静脉滴注给药时间安排在透析程序完全结束之后进行，严防药物活性成分被透析流体异常清除。