来那度胺(雷利度胺)治疗多发性骨髓瘤/滤泡性淋巴瘤用药说明

【适应症】来那度胺适用于以下患者的治疗：

（1）联合地塞米松用于治疗既往接受过至少一种疗法的成年多发性骨髓瘤（MM）患者。

（2）联合利妥昔单抗用于治疗既往接受过治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成年患者。

（3）单药用于经检测确认伴有 5q 缺失细胞遗传学异常的低危或中危-1期骨髓增生异常综合征所致的输血依赖性贫血患者。

（4）单药用于既往接受过两种方案治疗且其中一种方案包含硼替佐米的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者。

【药理机制】 来那度胺具有免疫调节、抗血管生成和直接抗肿瘤活性的免疫调节剂，能够抑制恶性血液肿瘤细胞的异常增殖，并通过增强 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞介导的免疫反应，从而抑制肿瘤细胞的生长并诱导其凋亡。

【禁忌】 对来那度胺任何成分或任何辅料过敏的患者禁用。孕妇及计划怀孕的患者禁用。严重肝肾功能不全的患者、哺乳期女性禁用。

【临床推荐方案】
（1）多发性骨髓瘤（MM）：在每个28天治疗周期内，患者在第1天至第21天，每日1次，每次25mg（1片）；第22天至第28天停药。联合使用的地塞米松推荐剂量为在每个28天周期的第1、8、15、22天口服，每次40mg。
（2）既往接受过治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）：在每个28天治疗周期内，患者在第1天至第21天，每日1次，每次20mg（每次1片）；第22天至第28天停药。本方案联合利妥昔单抗的静脉滴注剂量为每次375 mg/m²，在第1周期的第1、8、15、22天以及第2至5周期的第1天给予，总疗程最多为12个周期。
（3）骨髓增生异常综合征（MDS-5q缺失型）：单药治疗，在每个28天治疗周期内的第1天至第21天，每日口服1次，每次10mg（每次1片）。
（4）套细胞淋巴瘤（MCL）：单药治疗，在每个28天治疗周期内的第1天至第21天，每日口服1次，每次25mg（每次1片）；第22天至第28天停药。
（5）服用方法：在每日固定时间，空腹或者随餐服用均可。用温水整粒送服，切勿嚼碎、压碎或者剥开后服用。

【漏服处理】 如果漏服药物的时间不足12小时，应立即补服。如果距离下一次固定服药时间已经不足12小时，应跳过该次漏服，在原计划的时间服用正常剂量，切勿单次服用双倍剂量。

【呕吐处理】 如在服药后发生呕吐，无需补服。在下一次用药时间服用单次剂量。

【用药剂量调整】 治疗期间如果患者发生3级或4级中性粒细胞减少、血小板减少等血液学毒性，或者发生严重皮疹等非血液学毒性，应进行剂量调整。具体请参照上文里的《剂量调整》相关内容。

【慎用联合地高辛】 来那度胺会增加强心药地高辛的血药浓度。当须联合使用地高辛时，应在服药期间监测地高辛的血药浓度，防止发生严重的心脏蓄积毒性。

【避免自行联合其他抗凝药物】 来那度胺会联合地塞米松治疗会增加血栓形成的风险，患者通常需要在主治医生评估下联合低剂量阿司匹林或低分子肝素预防血栓。但是，患者在服药期间严禁自行合用成分不明的活血化瘀类中药、抗凝偏方或者华法林，避免引发严重的消化道出血。

【警惕联合促红素】 如果患者在治疗期间合并使用促红细胞生成素（促红素），其发生深静脉血栓和肺栓塞的风险将大幅上升，应加强对下肢血管的监测。

【注意强效 P-gp 抑制剂相互作用】 来那度胺与胺碘酮、喹尼丁、维拉帕米等强效 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂联合服用时，可能会增加体内来那度胺的药物暴露量，在联合用药期间应当注意监测毒性反应。

【严禁饮用西柚汁】 在服药期间严禁饮用西柚汁（葡萄柚汁）或者食用西柚。西柚中的黄酮类成分会抑制肠道和肝脏内的代谢酶，从而增加骨髓抑制等不良反应的发生概率。

【骨髓抑制】 中性粒细胞减少和血小板减少是来那度胺最常见的不良反应。如果患者出现极度乏力、皮肤大面积瘀斑、牙龈出血或者发烧，应当立即化验血常规。当患者的中性粒细胞绝对值（ANC）低于 0.5×10⁹/L 或者血小板计数（PLT）低于 30×10⁹/L 时，须暂停服药。在暂停给药期间，患者应当遵医嘱皮下注射重组人粒细胞刺激因子或者重组人血小板生成素。待恢复至安全值（ANC≥1.0×10⁹/L，PLT≥50×10⁹/L）后，可调低一级剂量服用。

【深静脉血栓与肺栓塞】 用药期间如果患者出现单侧下肢突发红肿、热痛、胀痛，或者突发胸闷、气短、呼吸困难、咳血等症状，切勿自行按摩下肢或者随意走动，应当立即前往医院急诊。确诊深静脉血栓后，患者须暂停服药，并使用低分子肝素进行抗凝治疗。

【严重皮肤毒性与皮疹】 多表现为剥脱性皮疹、瘙痒或红斑。轻度皮疹患者可以局部外涂尿素软膏或者炉甘石洗剂。如果皮疹大面积进展，出现水疱、表皮剥脱，甚至怀疑为严重的多形红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN），应立刻永久停药，切勿再次尝试服用。

【周围神经病变】 常表现为四肢远端（手套或袜子样分布）麻木、针刺感、烧灼痛或者对触觉过敏。用药期间患者可以遵医嘱补充B族维生素（如口服甲钴胺片，每次0.5mg，每日3次）。如果神经症状持续加重并影响日常生活，应由医生评估下调来那度胺的给药剂量。

【胃肠道毒性】
（1）如果患者发生严重腹泻，应当遵医嘱口服盐酸洛哌丁胺控制，并注意补充电解质和水分。
（2）如果患者发生顽固性便秘，可以通过增加膳食纤维摄入、服用乳果糖口服溶液或使用开塞露辅助通便。

【胚胎致畸风险】 来那度胺的活性成分极易通过胎盘，可能导致胎儿畸形。育龄期女性及男性患者在治疗期间，应采取避孕措施，杜绝妊娠可能。

【第二原发恶性肿瘤】 临床观察到长期服用来那度胺治疗的患者，其发生第二原发恶性肿瘤（如急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征以及部分实体瘤）的风险略有升高，如果在治疗期间患者出现血常规指标持续异常或者可疑症状，应当及时进行骨髓穿刺、细胞遗传学及相应的影像学等检查以明确诊断。

【妊娠与生育】 来那度胺具有极强的胎儿致畸性，孕妇禁用。育龄期女性在服药前的7天内应当进行两次血HCG妊娠检测以排除怀孕，且在整个治疗期间及停药后的至少4周（28天）内，应采取避孕措施。由于来那度胺可以通过精液排泄，男性患者在服药期间以及停药后28天内，与育龄期女性发生性行为时须使用安全套。

【哺乳期限制】 哺乳期女性在服药治疗期间以及停药后的至少4周内，禁止母乳喂养，避免对婴儿的骨髓功能造成严重的损害。

【儿童】 18岁以下儿童及青少年人群中的安全性和有效性尚不明确，严禁服用。

【肾功能不全者】 伴有肾功能不全多发性骨髓瘤患者，应当根据肌酐清除率（CrCl）调整初始剂量：

（1）中度肾功能不全（30 ≤ CrCl < 50 mL/min）：初始剂量调整为每日1次，每次10mg。

（2）重度肾功能不全（CrCl < 30 mL/min，未透析）：初始剂量调整为每2天1次，每次15mg。

（3）终末期肾病（CrCl < 30 mL/min，透析）：初始剂量调整为每日1次，每次5mg。在透析日，患者应在透析结束后服用。

肾功能不全的套细胞淋巴瘤与滤泡性淋巴瘤患者服用来那度胺尚无明确的临床数据，应谨慎评估用药。