沙利度胺治疗瘤型麻风反应症及多发性骨髓瘤用药说明

【适应症】 沙利度胺适用于治疗严重的瘤型麻风反应（ENL，用于控制皮肤结节性红斑、发热及神经炎等全身系统性炎性表现）；亦适用于联合地塞米松治疗新诊断的多发性骨髓瘤（MM）成人患者。

【药理机制】 沙利度胺是一种具有免疫调节与抗血管生成作用的谷氨酸衍生物。口服吸收后，药物成分特异性结合靶蛋白 Cereblon（CRBN），激活大分子泛素连接酶复合物的催化活性，定向诱导转录因子 Ikaros（IKZF1）与 Aiolos（IKZF3）发生特异性泛素化并经蛋白酶体降解。在多发性骨髓瘤细胞中，该通路的阻断能抑制下游癌基因 c-Myc 的转录，诱发恶性浆细胞发生周期停滞与凋亡。同时，沙利度胺能通过降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的 mRNA 稳定性来抑制炎性细胞因子释放，并在局部基质微环境中阻断血管内皮生长因子（VEGF）与成纤维细胞生长因子（bFGF），抑制病灶微血管网生成，减缓骨髓瘤细胞浸润。

【禁忌】 已知对沙利度胺、或任何谷氨酸衍生物制剂辅料过敏者禁用。治疗前已确诊怀孕、或在治疗期间不愿采取高效避孕措施的育龄期女性患者禁用。周围神经电生理检测提示已伴有周围神经病变的患者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。

【黑框警告（Boxed Warning）】
① 严重的胚胎-胎儿毒性与致畸风险： 沙利度胺具有极高危的致畸性。育龄期女性在未排除妊娠或拒绝配合执行特殊的安全妊娠监测计划前，禁忌启动治疗。即使单次服用微小剂量，也可引发未出生胎儿严重的先天畸形，包括四肢缺失、短肢畸形（海豹肢畸形）、多发性内脏缺陷或直接导致胎儿死亡。
② 静脉和动脉血栓栓塞风险： 在接受沙利度胺联合地塞米松或多柔比星等化疗方案治疗的多发性骨髓瘤患者中，发生深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）、心肌梗死及脑卒中等血栓栓塞事件的潜在发病率升高。患者在治疗期间须联合应用血栓预防抗凝药物（如低分子肝素或低剂量华法林），并对下肢肿胀及突发胸痛气促等症状进行严密随访。

【标准推荐剂量】 沙利度胺的给药方案须由医师结合患者的病理分型及耐受度进行调整。针对多发性骨髓瘤患者，标准方案通常为联合地塞米松应用，常用初始剂量为每日口服 100 mg 至 200 mg 之间；针对瘤型麻风反应患者，初始剂量通常为每次 100 mg 至 300 mg 之间，每日给药量须由医师根据病情确定。治疗期间若因药源性重度嗜睡、顽固性便秘或周围神经毒性无法耐受，须在医师指导下执行减量或暂停。

【夜间睡前单次口服的时效指征要求】 沙利度胺具有明确的中枢神经系统镇静脱靶抑制特征，给药时间具有时效指征：每日给药量须选择在夜间睡前、或晚餐后至少 1 小时，以适量温开水单次整粒吞服。睡前单次全量送服能使药物引起的镇静、眩晕及共济失调表现在睡眠周期中得到代偿，降低次日白天的日间嗜睡反应。片剂禁止碾碎、剥离或嚼碎服用。

【停药与巩固期管理】 瘤型麻风反应控制达标后，沙利度胺的逐步减量与停药须在医师指导下缓慢进行，防范病情发生反跳。针对多发性骨髓瘤维持治疗，给药周期须依照标准方案持续开展，直至疾病进展或出现不可逆毒性。

【与中枢镇静药物、阿片类或乙醇合用时的中枢毒性叠加】 治疗期间，沙利度胺与巴比妥类、阿片类镇痛药（如吗啡、芬太尼）、抗组胺药（如苯海明）、抗抑郁药、抗精神病药或含乙醇（酒精）制剂联合应用时，须极度谨慎。沙利度胺本身具有中枢镇静与催眠特征，与此类具有中枢抑制倾向的药物合用，会发生中枢神经系统抑制的毒性叠加，易诱发呼吸抑制、深昏迷及重度意识障碍。

【与免疫调节化疗方案合用时的深静脉血栓栓塞风险】 在多发性骨髓瘤的标准联合方案中（如 TD、TAD 方案），沙利度胺常与高剂量地塞米松、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱或红霉素类抗菌药联合应用。多药联合时，会改变血管内皮细胞表面的凝血平衡，激活外周促凝因子，使药源性深静脉血栓（DVT）及肺栓塞（PE）的发病率升高。合用治疗期间，患者须在医师指导下预防性联合应用低分子肝素或低剂量华法林进行抗凝干预。

【与具有周围神经毒性药物合用时的轴突退行性变叠加风险】 治疗期间，若多发性骨髓瘤患者因病情需要或合并感染，而须联合应用硼替佐米（万珂）、长春新碱、顺铂、异烟肼、阿米替林或地高辛等具有神经毒性的药物时，须谨慎评估。此类药物本身对周围神经轴突及髓鞘具有损伤激惹，与沙利度胺引发的轴突损伤产生机制重叠，会升高麻木、进行性针刺烧灼痛的发生率与持久性。联合用药期间须加密行肌电图神经传导速度随访。

【与引发缓慢心律失常药物合用时的传导阻滞危险】 治疗期间，当患者因合并高血压或冠心病，而须联合服用美托洛尔、比索洛尔等 β 受体阻滞剂，或维拉帕米、地尔硫䓬等非二氢吡啶类钙通道阻滞剂时，须谨慎评估。沙利度胺本身可引起脱靶相关的窦性心动过缓与房室传导阻滞，与此类具有负性频率作用的药物联合应用会产生电生理协同效应，导致重度缓慢性心律失常、窦性停搏或心源性晕厥的发病率上升。

【药代动力学清除特征与药物相互作用定性】 临床药代动力学数据显示，沙利度胺在体内的生物学代谢排除主要依赖在外周体液中的自发性非酶水解，其通过肝脏细胞色素 P450（CYP）酶系统的降解比例极低，不属于肝脏 CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4 或 P-糖蛋白（P-gp）的强效抑制剂或诱导剂。因此，沙利度胺对临床合并服用的多数抗菌药、小分子降压药、口服降糖药的肝肾清除速率不具有竞争性干扰，发生药代动力学相互作用的概率偏低。

【胚胎致畸与短肢畸形（海豹肢）】 参见黑框警告内容。沙利度胺对未出生胎儿具有胚胎毒性与严重的致畸突变反应。该毒性属于沙利度胺对胚胎早期肢芽微血管新生的靶向阻断所致。育龄期女性患者在首次服药前须化验血 HCG 排除妊娠。治疗给药期间及停药后一段时间内，女性患者与男性患者的性伴侣每次发生性行为时，须联合采取独立的高效物理屏障避孕措施。一旦用药期间突发漏服、避孕失败或怀疑怀孕，须立即停药就医并实施急诊产科医学干预。

【药源性周围神经病变与轴突损伤】 手掌及足底突发对称性手套样、袜子样分布的麻木、进行性针刺感、烧灼痛、深感觉减退或冷热感丧失。其临床发病率约为 25% 至 30% 之间，在长期、大剂量累积用药方案下发生率升高。机制源于沙利度胺在体内长期累积后引起的周围神经轴突退行性变与节段性脱髓鞘病变。该毒性常在服药数月后出现，部分患者可演变为痛性神经病。患者在治疗期间的疗程节点须随访排查肌电图（周围神经传导速度测定）。一旦发现感觉神经动作电位振幅跌落超过 50% 或出现进行性步态不稳，须立即延缓或永久停用后续给药计划，并在医师指导下给予甲钴胺、维生素 B1 进行治疗。

【静脉血栓栓塞（VTE）与肺栓塞】 单侧下肢突发不对称性重度红肿、胀痛、皮肤皮温升高、或突发无诱因的气促、胸痛、进行性发绀与咯血。多见于联合高剂量地塞米松或多柔比星的多发性骨髓瘤亚群，临床单药发病率约 3% 左右，联合方案下发病率可升至 12% 至 20% 之间。药物会引发血管内皮生理状态改变，激活外周内源性凝血级联。治疗期间，患者须随访下肢血管彩超与化验 D-二聚体波动。一旦复查提示深静脉血栓形成或怀疑肺栓塞，应判定为血栓栓塞危象，须立即停药就医，实施抗凝、溶栓治疗。

【药源性顽固性便秘与麻痹性肠梗阻】 治疗期间发生持续性腹胀、大便干结、数日无排便、甚至突发肛门停止排气排便、剧烈阵发性腹痛。发病率约为 15% 至 20% 之间。该反应属于沙利度胺阻断肠道神经丛乙酰胆碱释放、导致肠管平滑肌蠕动发生麻痹所致。患者在给药期间，每日须摄入高纤维饮食并大量饮水。一旦发现 3 日以上无大便并伴有腹胀恶心，须立即遵医嘱给予口服乳果糖溶液、番泻叶颗粒、或给予开塞露导泻处理。若病情恶化演变为麻痹性肠梗阻，须立即停药，行腹部立位 X 线检查，并行胃肠减压医学对症处理。

【中枢镇静与体位性低血压眩晕反应】 日间嗜睡、头晕、共济失调、反应迟钝、以及清晨起床时突发眼前发黑、一过性黑蒙晕厥与静息心动过缓。发病率约为 30% 以上。该反应属于沙利度胺对中枢神经系统的催眠脱靶激惹所致。为了减轻毒性，患者给药治疗期间须固定在夜间睡前单次口服。治疗期间，家属及医护人员须指导患者在变换体位（如起床、蹲位站立）时动作缓慢，防范突发低血压及继发跌伤意外。若突发意识障碍，须停药对症干预。

【延迟性严重皮肤不良反应（SJS/TEN）】 泛发性红斑、瘙痒等普通药疹，或在特异性过敏人群中诱发剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）等致死性皮肤毒性。发生率低于 1% 左右。该系统变态反应属于延迟性 T 细胞介导的重度超敏反应。治疗期间，须全身皮肤随访。一旦发现躯干、面部或口腔黏膜突发发痒的融合成片水疱、表皮松解剥脱或高热，说明发生重度超敏反应，须立即停用沙利度胺，前往医院实施急诊救治干预。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）在服用沙利度胺时，其初始给药方案须由医师评估，结合其基础心血管和神经储备进行安全下调，禁止直接套用年轻患者的顶格方案。高龄人群多合并动脉粥样硬化及潜在的外周血液循环不良，服用后发生严重深静脉血栓栓塞（VTE）、药源性周围神经病变及体位性低血压跌伤的风险较高。治疗期间对下肢血管彩超、D-二聚体、肌电图及血压的随访频次应当提升，剂量调整应审慎。

【特殊人群妊娠期及避孕程序与精液污染】 沙利度胺对人类胎儿具有致畸毒性，不仅孕妇及哺乳期女性禁用，伴有生育计划的男性患者同样具有限制。具有生育能力的男性患者在治疗给药期间、以及最后一次服药后的特定时间内（通常为停药后至少 28 天内），在与育龄期女性发生性行为时，须全程采取物理屏障避孕措施。沙利度胺的药物成分可通过精液排泄，暴露于女性体内可引发致畸风险，因此用药期间及停药后三个月内严禁进行捐献精液。

【儿童用药】 由于沙利度胺在 18 岁以下儿童及未成年青少年多发性骨髓瘤患者中的安全性和有效性数据完全缺失，不具备基于体重的剂量换算。未成年患者及儿童禁用。

【肝功能不全者安全性特征】 沙利度胺在体内的解毒主要依赖体液中自发性非酶水解，不主要通过肝脏微粒体酶系统进行代谢转化。因此，基线检查提示伴有轻度或中度肝功能损害的患者，初始通常无需下调沙利度胺的给药剂量方案。但在处于 Child-Pugh C 级（重度肝损）的终末期肝病患者中，其全身微环境及凝血机制失衡，用药易加重多脏器负荷，用药治疗期间应当进行审慎监测，动态随访转氨酶及总胆红素指标。

【肾功能不全者安全性特征】 沙利度胺原形不主要通过肾脏排泄清除。对于轻度、中度或重度肾功能不全的患者，在初始临床给药时均无需针对剂量方案进行下调，每晚 1 次。但在处于常规透析状态的终末期肾病（ESRD，肌酐清除率 <15 ml/min）患者中，目前的临床动力学随访数据仍不完全，透析患者在用药治疗期间应当密切增加随访肾功能、血清电解质及血象指标。