去纤苷钠治疗造血干细胞移植后重度肝小静脉闭塞病用药说明

【适应症】 去纤苷钠适用于治疗接受造血干细胞移植（HSCT）后，合并发生重度肝小静脉闭塞病（HVOD，亦称为肝窦阻塞综合征 VOD）并伴有肾功能或肺功能不全（多器官功能障碍）的成人及儿童患者。

【药理机制】 去纤苷钠是一种具有单链脱氧核糖核苷酸钠盐混合物特征的内皮保护剂。其药理作用主要通过保护血管内皮细胞及重塑肝窦局部内环境平衡实现。去纤苷钠能够特异性增加内皮细胞表面前列环素（PGI2）与组织型纤溶酶原激活物（t-PA）的表达释放，同时显着下调纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的活性。这一机制能够抑制内皮细胞发生异常激活与损伤，还可局部激活纤溶清除级联反应，减少肝血窦局部微血栓的形成，从而恢复肝脏微循环血流，阻断多器官功能损害的进展。

【禁忌】 已知对去纤苷钠或任何制剂辅料严重过敏者禁用。治疗前伴有活动性重度颅内出血、上消化道大出血或大面积活动性内脏出血的患者禁用。

【黑框警告】 去纤苷钠具有严重的全身性大出血相关黑框警告。由于其可系统性上调全身纤溶活性并干扰血小板活化结构，去纤苷钠在治疗全周期内，严禁与全身性抗凝药物（如低分子肝素、华法林、阿加曲班）或纤溶溶栓药物（如重组组织型纤溶酶原激活剂 t-PA）同时重叠静脉输注。治疗期间患者一旦突发无法解释的剧烈头痛、柏油样黑便、咯血或血氧异常下降，应高度警惕，须立即永久终止给药并积极启动多专科急救。

【推荐剂量与分步给药程序规范】 去纤苷钠的推荐总剂量为每日 25 mg/kg，须通过静脉注入路径由专业医护人员操作。给药程序须执行严格的分步间隔：每 6 小时给药 1 次（每日累计给药共计 4 次），单次给药剂量为 6.25 mg/kg。每次静脉滴注时间应当通过输液泵精准控制在 2 小时内完成，滴注时须采用专用无菌稀释液高度稀释，严禁将全天总剂量合并为单次快速推注。

【21天最小维持疗程规范】 去纤苷钠在临床上属于用于挽救治疗的特异性血管内皮保护药物。去纤苷钠的疗程指征具有硬性规范：常规须持续连续治疗至少 21 天。即使患者在给药第 7 天或第 14 天出现肝小静脉闭塞病体征的提早逆转，也应当持续完成 21 天的基础推荐疗程。医师可根据临床肝脏声学、腹水及黄疸指标的整体消退情况，将疗程最长顺延扩展至 60 天。

【漏用与周期延误处理规范】 由于去纤苷钠属于每 6 小时给药 1 次的高频次静脉滴注给药程序，若因进行有创活检或配合血小板输注导致某次给药延误，若延误时间在 2 小时内，应当及时完成静脉补充滴注，并按原间隔重新推算后续给药点；若延误时间超过 4 小时，应当直接暂停该次给药，于下一个既定的 6 小时给药点按常规单次剂量继续给药，严禁在单次静脉滴注中合并注入双倍剂量。

【与全身抗凝及溶栓药物的合并用药禁忌】 在去纤苷钠给药治疗期间，严禁与低分子肝素钠、肝素钠、华法林钠、利伐沙班、阿加曲班或阿司匹林、氯吡格雷等抗凝和抗血小板聚集药物合并使用；同时严禁与重组组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、尿激酶或链激酶等溶栓药合并服用。去纤苷钠强效保护血管内皮以及促进 t-PA 释放的特征与此类药物叠加，易导致血管内皮屏障受损及血管通透性异常增高，引发致死性的严重消化道或颅内出血，属于合并用药的禁忌。

【与常规抗纤溶性止血药物的病理对抗禁忌】 治疗周期内，应当严格限制与氨甲环酸、氨基己酸或抑肽酶等抗纤溶止血药物在同一疗程内合并口服或静脉联用。去纤苷钠依赖于上皮促进 t-PA 释放从而激活内源性纤溶系统，而抗纤溶药物在体内会直接产生靶向拮抗作用，这不仅会使去纤苷钠清除微血栓的治疗效果完全失效，还会导致肝血窦内皮阻塞加剧，诱发恶性肝坏死。

【围手术期及侵入性有创操作的中断规范】 接受自体或异体造血干细胞移植的患者，由于常常需要合并进行经皮肝穿刺活检、腰椎穿刺或中心静脉置管等有创操作。在任何预定的重大手术、有创组织活检或有创性侵入操作前置 24 小时内，患者应当立即暂停使用去纤苷钠；待手术完全结束、创口闭合且经临床化验确认创口表面无任何活动性出血、渗血体征后，方可在医师指导下恢复给药。

【与大分子单克隆抗体静脉输注的通路限制】 当移植患者因合并移植物抗宿主病（GVHD）或重度感染需要静脉联合输注利妥昔单抗、托珠单抗或大分子静脉免疫球蛋白时，应当避免在同一输液管路内混合滴注。去纤苷钠在溶液中带有多电荷寡核苷酸特征，与高电荷或高蛋白质含量的生物大分子制剂极易发生物理结合并产生微量沉淀，应当错开输注时间，并使用独立的静脉旁路给药。

【生物大分子药物相互作用特征】 体内及体外药代动力学数据显示，去纤苷钠作为一种寡核苷酸混合物，其体内的生物解毒清除不通过肝脏细胞色素 P450（CYP）酶系统进行降解，而是主要通过网状内皮系统、细胞核酸酶降解以及少部分尿液排泄。因此，去纤苷钠与作为 CYP3A4 强效抑制剂或强效诱导剂的口服药合并应用时，未发现具有临床意义的药物相互作用，无需调整去纤苷钠的静脉剂量。

【全身性大出血与内脏出血危象】 去纤苷钠引发任何级别出血事件（包括体表血肿、严重血尿、胃出血及鼻衄等）的总发生率约为 46% 左右，其中导致重度及致死性内脏出血（如脑出血、消化道大出血、腹膜后出血）的临床发生率锁定在 11% 左右。这是由于去纤苷钠对内皮纤溶级联反应强效激活所致。患者在给药治疗全周期内，应当注意临床特征自查。一旦突发意识模糊、喷射性呕吐（提示脑出血）、或排出柏油样黑便、新发严重咯血的表现，应高度警惕出血危象，应当立即停药并火速启动凝血因子回输及专科急救。

【一过性全身微血管低血压与输注反应】 去纤苷钠导致暂时性低血压的临床发生率约为 7% 左右。药物大剂量静脉输入时可刺激内皮产生过量前列环素（PGI2），间接引起外周小动脉微血管阻力骤降与平滑肌一过性松弛。每次静脉滴注开始后的前 30 分钟内，医护人员须进行心电及血压的常规密切监护。一旦出现收缩压 <90 mmHg 或较基线突然下降超过 20 mmHg，应当立即减慢滴速或暂停输注，并给予平卧位和静脉输液扩容治疗。

【微血管渗漏加重与重度腹水胸水风险】 去纤苷钠引发严重浆膜腔积液（包括顽固性腹水和急性胸腔积液）的临床发生率约为 8% 至 14% 左右。去纤苷钠在修复内皮屏障初期，部分极度脆弱的肝窦微血管由于通透性发生一过性剧烈波动，易导致体液向第三间隙大量漏出，加剧门静脉高压。治疗期间须每日精确称量患者的体重及测量腰围。一旦出现腹胀如鼓、双下肢进行性重度水肿、或突发喘憋无法平卧，说明发生重度浆膜腔积液，须配合补充白蛋白联合呋塞米利尿，重度者须在超声定位下行腹腔引流。

【进行性视网膜微血管出血与全眼底病变风险】 药源性眼底微血管破裂及一过性视力障碍的发生率约为 1% 至 2.5% 左右。全身纤溶活性的系统上调极易使移植期患者原本脆弱的视网膜毛细血管网发生隐性破裂。在维持给药超过 2 周以上的周期内，患者应当注意进行视力自查。一旦患者突发视野内黑影飘动、无痛性单侧视力进行性下降、或突发视物变形的表现，须立即暂停给药并急诊请眼科医生行散瞳眼底镜常规排查。

【非感染性免疫介导性发热与寒战管理】 药源性发热及非感染性高热寒战的发生率约为 15% 至 21% 左右。异源性寡核苷酸生物制剂作为潜在的非特异性致热原，在静脉注入体内时极易刺激单核细胞释放内源性致热因子。通常在静脉滴注开始后 1 小时内发生，体温可发生一过性剧烈波动，攀升至 39℃ 以上伴剧烈寒战。出现上述体征时幕后须排除合并系统化脓性败血症，在化验无菌的前提下，可遵医嘱给予口服对乙酰氨基酚，并辅以冰袋物理降温。

【全身性超敏反应与过敏性休克】 去纤苷钠引发包括突发皮疹、局部风团、多形性红斑在内的全身性超敏反应及变态反应皮疹发生率在 1% 至 7% 之间。异源性核酸混合物大分子制剂进入人体易引发特异性免疫细胞脱颗粒反应。注射期间患者一旦在静脉注入数分钟内发生全身泛发性瘙痒、口唇或眼睑严重水肿、或无原因的胸闷喘憋表现，应当立即停止去纤苷钠的输注并就医，规范给予静脉推注地塞米松及皮下注射肾上腺素急救救治。

【全消化道黏膜炎与胃肠道动力障碍】 恶心呕吐发生率约为 16% 至 22%，腹泻或一过性胃肠道动力障碍的发生率约为 12% 左右。药物对门静脉及肠窦微循环的物理血流改变可引发消化道平滑肌一过性动力障碍。若症状轻微不影响正常进食，通常可通过少食多餐逐步耐受；若发生严重的剧烈呕吐，应当在医师指导下规范静脉给予昂丹司琼或甲氧氯普胺治疗。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）在接受去纤苷钠治疗时，无需常规根据年龄对初始给药剂量进行降量调整。临床多中心多阶段合并数据显示，高龄患者在体内的去纤苷钠稳态血药浓度、清除率以及肝小静脉闭塞病的完全缓解率上，与年轻人群无统计学显着差异。但鉴于 65 岁以上老年人常伴有潜在的血管硬化、高血压或既往脑卒中基础病，其发生重度颅内出血的危险等级极高，用药期间对血压波动及凝血功能的临床常规监护频次应当提升。

【特殊人群妊娠期禁忌】 去纤苷钠在动物器官实验中表现出明确的胚胎毒性、强致畸性及高发生率的流产风险。孕妇及哺乳期妇女禁用去纤苷钠。育龄期女性在首次用药前 7 天内必须强制进行血 HCG 妊娠试验以排除怀孕，且在整个治疗给药期间、以及最后一次给药后的 1 个月内，应当严格采取极其高效的双重物理屏障避孕措施。治疗期间及停药后 1 个月内严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 去纤苷钠在儿童及儿科造血干细胞移植后的重度 HVOD 患者中具有广泛的应用和确定的给药剂量支持。儿童的推荐初始给药总剂量与成人完全一致，为每日 25 mg/kg，分为 4 次给药，单次 6.25 mg/kg，每 6 小时缓慢静脉滴注 2 小时。考虑到儿童及未成年患者的微血管顺应性特征，在维持治疗期间应当密切监测低血压和超敏反应的发生倾向。

【肝功能不全者】 由于去纤苷钠的整个作用、生物清除降解不主要通过肝脏微粒体 CYP 酶系统参与，因此，各级肝功能不全、慢性肝硬化或转氨酶中轻度升高的患者，在接受去纤苷钠治疗肝小静脉闭塞病期间，均无需调整药物的初始给药剂量。但由于 HVOD 患者本身处于肝局部淤血坏死状态，用药期间对血清总胆红素、转氨酶及肝脏超声的常规监测频次应当提升。

【肾功能不全者（常规监护指标）】 去纤苷钠不主要通过肾小球滤过排泄。临床多中心试验药代动力学数据显示，各级肾功能不全、肾小球滤过率下降以及处于常规血液透析状态的终末期肾病（ESRD）患者，在开始治疗时均无需调整去纤苷钠的初始给药剂量，其肾脏清除速率受影响极小。但鉴于透析患者常合并高危的凝血功能障碍，治疗周期内对全身出血体征的安全性监护应当提升。