洛莫司汀治疗脑肿瘤及霍奇金淋巴瘤的用药说明

【适应症】 洛莫司汀适用于治疗已接受外科手术切除或放射治疗后的原发性、转移性脑肿瘤（包括多形性胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、髓母细胞瘤及少突胶质细胞瘤）成人及儿童患者；亦用于治疗经其他标准联合化疗方案失败后的耐药性、复发性霍奇金淋巴瘤成人患者的联合挽救化疗。

【药理机制】 洛莫司汀是一种具有高脂溶性特性的非特异性亚硝脲类烷化剂抗肿瘤药物。口服进入体循环后，药物分子不依赖任何主动转运系统，通过被动扩散穿过血脑屏障（BBB），进入脑脊液与脑组织中。药物成分在瘤细胞内部自发降解，生成具有强亲电子活性的氯乙基碳正离子。该离子与 DNA 双螺旋结构中鸟嘌呤的 N-7 位及 O-6 位发生共价结合，使 DNA 链内或两条互补链之间形成不可逆的链间交联，阻断 DNA 的复制与转录。同时，降解产生的异氰酸酯能使细胞内核酸聚合酶及蛋白质发生氨基甲酰化修饰，干扰有丝分裂。由于神经胶质瘤及恶性淋巴瘤细胞具有代谢更新迅速的特征，洛莫司汀能诱发恶性原始细胞发生细胞周期停滞并触发细胞凋亡。

【禁忌】 已知对洛莫司汀、任何亚硝脲类化疗药物（如卡莫司汀、司莫司汀）或任何制剂辅料过敏者禁用。治疗前伴有严重的骨髓造血功能衰竭、基线中性粒细胞绝对值（ANC）<1.5×10⁹/L 或血小板计数 <100×10⁹/L 的全血细胞减少患者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。

【超长给药周期与标准推荐剂量方案】 洛莫司汀具有小分子烷化剂中特殊的超长周期给药特点，作为单药治疗或联合化疗方案，标准推荐初始给药方案应遵循医师指导。单次疗程方案要求为：须将计算得出的单周期总剂量在同一天的服药点一次性全部服用完毕，随后进入长达数周休药期（6周）。具体的给药方案与调配须由医师根据患者即时体表面积情况计算（详见本篇文章的用法用量和剂量调整）。

【清晨或睡前空腹口服的时效指征要求】 洛莫司汀具有特定的药代动力学胃肠道吸收及耐受限制，通常须选择在清晨空腹状态下、或夜间睡前以适量开水吞服（服药前 2 至 3 小时及服药后 2 小时内须保持断食状态）。临床动力学随访显示，空腹送服有助于降低由细胞毒性分子引起的急性呕吐与胃肠道剧烈刺激。胶囊须整粒吞服，禁止打开、研磨、咬破或溶解后服用。

【基于延迟性血液学毒性的剂量调整方案】 治疗期间，后续周期的给药方案及调整须由前一周期服药后的血象谷值严重程度进行判定。若前序疗程发生中性粒细胞或血小板减少，下一周期给药方案需遵医嘱进行调整。若给药满数周后血象仍未代偿恢复，应当顺延后续疗程的起始给药时间，直到外周血象回升至安全控制线以上。

【与同类口服或静脉烷化剂合用时的骨髓造血完全耗竭风险】 治疗期间，应当限制洛莫司汀与卡莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺或替莫唑胺等同类烷化剂药物重叠联合应用。此类细胞毒性分子的烷基化靶点重叠，会发生病理机制上的相互作用与毒性叠加。在未经减量的情况下合用，会导致骨髓多能造血干细胞发生持续性、不可逆性的清除损伤，成倍升高骨髓抑制及药源性再生障碍性贫血的合并发病率。

【与具有骨髓抑制倾向或免疫抑制小分子合用时的粒缺叠加】 治疗期间，当脑肿瘤患者联合应用长春新碱、顺铂、或糖质激素抗脑水肿治疗时，须谨慎评估。两药或多药联合时虽然在抗中枢肿瘤及减轻颅内压上产生协同，但药物在外周白细胞、血小板储备上具有系统清除累积倾向。这会促使药源性延迟性白细胞减少症及血小板减少症提前暴露，联合用药期间须加密化验血常规变化。

【与抗癫痫小分子药物合用时的经肝酶代谢干扰与药物清除速度改变】 临床药代动力学数据显示，脑肿瘤患者往往因高发中枢外周神经激惹而合并服用苯妥英钠、卡马西平或苯巴比妥等强效肝酶诱导剂。洛莫司汀在体内的整个生物学解毒主要依赖肝脏细胞色素 P450 酶系统完成。此类抗癫痫药物的应用会诱导肝酶活性加速，从而改变洛莫司汀小分子的系统清除速度，导致其活性代谢产物的血药半衰期缩短、系统暴露量（AUC）下降，可能隐性削弱对脑胶质瘤靶点的杀伤效能。合用时须遵医嘱监测血药浓度并动态随访。

【与茶碱、氨茶碱等黄嘌呤类药物合用时的骨髓毒性增剧反应】 治疗期间，脑肿瘤患者若因合并慢性阻塞性肺疾病或支气管哮喘而须合用茶碱或氨茶碱时，须极度审慎。临床药代动力学随访显示，黄嘌呤类小分子可改变烷化剂在骨髓内的动力学暴露，导致洛莫司汀引发的延迟性中性粒细胞减少症与血小板渐进下降的毒性程度外延，容易造成难以逆转的全血细胞深度耗竭危象。

【与活疫苗或减毒活疫苗接种的系统性免疫损伤禁忌】 由于洛莫司汀作为细胞毒性烷化剂，其对全身外周 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞及骨髓储备具有持久的清除与深度杀伤作用，可直接导致机体细胞免疫与体液免疫防线全量耗竭。在接受洛莫司汀治疗期间、以及最后一次服药结束后的 6 个月内，患者禁用任何活疫苗或减毒活疫苗（包括但不限于：卡介苗、带状疱疹活疫苗、麻疹风疹腮腺炎三联活疫苗、水痘活疫苗）。在外周免疫受限状态下接种活疫苗，易过敏或诱发严重的药源性系统性疫苗病毒复制、全身条件致命性感染及多脏器功能衰竭危象。

【延迟性、蓄积性骨髓造血功能衰竭危象】 3 级及以上重度延迟性中性粒细胞减少症的临床发生率约为 60% 左右，重度血小板减少症（低于 50×10⁹/L）的临床发生率高达 65% 左右。这一毒性具有亚硝脲类烷化剂中特异的延迟性与阶段性蓄积特征：外周血象谷值通常不在服药后的前数日显现，而是滞后到单次口服给药后的第 4 至第 6 周（第 28 至 42 天）才达到峰值，且骨髓代偿恢复期长达 1 至 2 周。白细胞与血小板的延迟性暴跌极易继发重症颅内自发性出血、内脏大出血或重症败血症。患者在给药疗程开始后的第 4 周、第 5 周及第 6 周须维持每周至少 2 次的血常规化验随访。一旦中性粒细胞绝对值（ANC）<0.5×10⁹/L 且体温 ＞38.5℃（粒缺发热），须立即就医接受经验性广谱抗菌药物静脉治疗并皮下注射重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）救治；血小板 ＜20×10⁹/L 须紧急补充单采血小板。

【化学性进行性间质性肺疾病与肺毒性损伤终点】 在长期接受洛莫司汀口服维持治疗或经历多个周期的患者中，药源性化学性间质性肺炎及迟发性进行性肺纤维化的潜在发生率约为 1.5% 至 3.1% 之间。其发生风险及严重程度随着总给药剂量的累积而呈升高倾向，当体内总累积剂量超过一定限度时，该毒性将达到致纤维化终点。小分子毒素能够直接引起肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤及肺间质胶原沉积，演变为不可逆的肺纤维化变性。治疗期间，患者一旦无诱因突发干咳、进行性喘憋、胸闷或活动后气促，应当高度警惕。须立即顺延或永久停用后续给药计划，加急行胸部高分辨率 CT（HRCT）检查与一氧化碳弥散量（DLCO）肺功能化验，遵医嘱紧急给予系统糖质激素进行抗炎干预。

【胃肠道急性细胞毒性呕吐与化学性胃肠粘膜病变】 在服药后的 45 分钟至 4 小时内，突发药源性重度恶心、喷射性呕吐及腹泻的临床发生率约为 70% 左右。该表现源于细胞毒性分子对延髓化学感受区（CTZ）的急性物理激惹以及对消化道黏膜上皮细胞有丝分裂的阻断。该胃肠道刺激通常在服药后 24 小时内最烈，通常持续 2 至 3 日后可自行逆转恢复。服药前 1 小时内，须前置口服或静脉注射强效 5-HT3 受体拮抗剂（如昂丹司琼、格拉司琼）联合神经激肽-1 受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）进行前置协同降逆止吐控制；若合并局灶性胃肠粘膜糜烂疼痛，应当给予口服质子泵抑制剂（如奥美拉唑）保护胃黏膜。

【药源性迟发性化学性肝损伤反应】 由于洛莫司汀的高脂溶性代谢产物在肝脏解毒途径中的累积细胞毒性，导致一过性血清转氨酶、碱性磷酸酶及总胆红素升高的潜在临床发生率约为 4.2% 左右。该肝毒性通常具有迟发性，常在口服给药后的数周内暴露。患者在每个周期的起始给药点，须常规空腹抽血化验肝功能.一旦复查提示转氨酶 ＞5×ULN 或总胆红素 ＞2×ULN，说明出现肝实质损伤，须顺延下一疗程给药时间，遵医嘱联合给予口服异甘草酸镁或双环醇保肝治疗。

【中枢电生理激惹之药源性一过性共济失调与视神经病变】 由于小分子高脂溶性成分长期跨越血脑屏障，高浓度蓄积在小脑皮质及视神经髓鞘微环境中，导致一过性步态不稳、构音障碍、复视及视力部分下降的罕见中枢毒性发生率低于 1% 左右。该损伤属于洛莫司汀对中枢有核神经胶质细胞的直接烷化抑制。治疗期间，一旦患者突发下肢软弱、严重共济失调或眼球震颤，须紧急停药，及时行脑部磁共振（MRI）检查随访，脱水降颅压治疗。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）在服用洛莫司汀时，其初始给药方案须由医师评估，结合骨髓储备进行安全下调，禁止直接套用年轻患者的方案。高龄人群多合并生理性造血干细胞自然衰退及潜在的基础肺功能弥散储备下降，服用后其发生延迟性蓄积性骨髓造血功能衰竭、肺纤维化变性及致命性感染的风险高于年轻人。治疗期间，在服药后的第四至第六周，对血常规计数及肺部体征的化验随访频次应当提升。

【特殊人群妊娠期及严重生殖致畸毒性禁忌】 洛莫司汀具有强烈的人类染色体突变毒性。孕妇及哺乳期妇女禁用洛莫司汀.育龄期女性在首次用药前须常规化验血 HCG 排除妊娠，且在整个治疗给药期间、以及最后一次服药后的 6 个月内，男性与女性患者均应当采取高效的避孕措施。治疗期间及停药后严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 洛莫司汀适用于儿童原发性中枢脑肿瘤（如髓母细胞瘤、胶质瘤）的临床治疗，儿童患者的给药方案及用量须由儿科肿瘤医师严格根据即时体表面积及具体的临床试验指南进行个体化调整。治疗期间须加强对第四至第六周血象谷值的化验监护。

【肝功能不全者（中枢肿瘤合并肝损随访死角）】 由于洛莫司汀主要在肝脏经微粒体酶系统进行代谢解毒。针对原发性中枢胶质瘤或挽救淋巴瘤患者，基线化验提示伴有活动性肝损伤、严重黄疸、或血清总胆红素超过正常值上限（＞ULN）、或转氨酶超过正常值上限 2.5倍（＞2.5×ULN）的患者，在未经医师下调剂量前，严禁使用洛莫司汀化疗。用药易导致体内游离毒素清除受阻并诱发不可逆的中毒性肝坏死。中轻度转氨酶升高患者用药期间须高频随访肝功能。

【肾功能不全者安全性特征】 洛莫司汀的代谢产物主要通过肾脏以尿液形式排泄。对于轻度或中度肾功能不全患者，初始无需下调初始剂量方案。但对于血清肌酐清除率 CrCl <30 ml/min 的重度肾损及处于血液透析状态的终末期肾病患者，由于排泄受阻易诱发小分子系统蓄积并急剧加重延迟性骨髓损伤，属于临床禁忌指征，禁用洛莫司汀。治疗期间须动态常规监测肌酐清除率波动。