曲美替尼(迈吉宁)治疗黑色素瘤/肺癌/甲状腺癌等实体瘤用药说明

【适应证】
（1）单药或联合达拉非尼，适用于治疗经基因检测证实带有 BRAF V600 突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤成人患者；
（2）与达拉非尼联合使用，适用于完全手术切除后的 III 期 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤成人患者的术后辅助治疗；
（3）与达拉非尼联合使用，适用于治疗经基因检测证实带有 BRAF V600E 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；
（4）与达拉非尼联合使用，适用于治疗带有 BRAF V600E 突变阳性的局部晚期或转移性间变性甲状腺癌（ATC）患者。

【禁忌症】 对曲美替尼活性成分、薄膜衣片表层辅料过敏者禁用。

【推荐剂量】 每日 1 次，每次 1 片（2mg）。空腹服用（进食前至少 1 小时、或者在进食后至少 2 小时服用）。用温水整片送服。

【漏服处理】 若发生漏服，如果距离下一次固定服药的时间大于 12 小时，应立即按照原剂量补服 1 片；如果距离下一次固定服药的时间已经不足 12 小时，则无需补服，直接跳过，到第二天服药时间服用单次剂量即可，切勿单次服用双倍剂量。

【呕吐处理】 如果服用后发生了呕吐，无须补服，等到次日服药时间，服用单次剂量即可。

【禁用】 在服用曲美替尼与达拉非尼期间，严禁与强效细胞色素 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂类产品联合使用，此类产品会加速靶向药在体内的代谢与清除，导致曲美替尼和达拉非尼的血药浓度骤降，引发靶向治疗失败和肿瘤进展。具体产品包括：抗结核药【利福平】；抗癫痫与抗惊厥类药物【苯妥英钠】、【卡马西平】、【苯巴比妥】；以及含有【圣约翰草（贯叶连翘）】成分的中草药、植物制剂或膳食补充剂。

【慎用】 在联合用药期间，应当尽量避免同时服用强效 CYP3A4 或 CYP2C8 抑制剂类产品，其会阻断靶向药在肝脏内的正常降解，导致曲美替尼与达拉非尼在体内的药物蓄积量异常升高，增加严重发烧、出血、左室射血分数暴跌以及视网膜血管阻塞的发生风险。具体产品包括：全身性抗真菌药物【酮康唑】、【伊曲康唑】、伏立康唑；大环内酯类抗生素【克拉霉素】、【泰利霉素】；以及抗病毒药物【利托那韦】。若临床上无法避免合用，应在服药期间增加心脏超声与眼底镜复查的频次。

【须调整剂量】 达拉非尼作为联合方案的一部分，是体内多种重要药物代谢酶（如 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 等）的强效诱导剂。当其与通过这些酶代谢的常规慢性病药物合用时，会导致这些药物的药效在体内迅速减弱，患者应在医生指导下调高这些药物的每日给药剂量。具体产品包括：
1. 激素类避孕药物：【口服避孕药】、【注射型避孕针】或【皮下埋植避孕剂】在合用时会 100% 发生避孕失败，育龄期女性应替换为安全套等避孕方法；
2. 抗凝血常规药【华法林】：合用时会干扰凝血时间，易诱发严重的颅内或消化道大出血，合用期间患者须每 3 至 5 天复查一次凝血国际标准化比值（INR），并调整华法林的用量；
3. 强心药【地高辛】与镇静催眠药【咪达唑仑】：合用时其体内血药浓度波动极大，应注意监测血药浓度变化。

【饮食合用禁忌】 在服用曲美替尼与达拉非尼期间，严禁食用【柚子】、【葡萄柚】、【西柚】以及任何含有此类水果成分的果汁饮料、果酱或膳食调味剂。这类水果会强烈抑制肝脏内主要代谢酶的活性，间接导致体内血药浓度超出安全范围，引发生命危险。

【皮肤毒性】 发生率约 40%~43%；可能出现痤疮样皮疹、皮肤干燥或严重脱皮。轻度皮疹患者可在医生指导下局部涂抹氢化可的松乳膏，或口服抗组胺药物（如西替利嗪）缓解瘙痒，并注意防晒；若出现全身大面积红斑、水疱或结痂脱皮等 3 级严重皮肤反应，须立即停药就诊。在停药直至皮疹消退或降至 1 级以下后，曲美替尼可减量至每日 1.5mg 服用。若在每日 1.5mg 剂量下仍反复发生 3 级以上严重皮肤反应，临床医生可将给药剂量下调至每日 1mg（或 2mg 隔天 1 次）维持治疗；若仍无法改善或发生 4 级皮肤毒性、剥脱性皮炎，应永久停药。

【心脏毒性】 发生率约 11%~14%；可能引发左室射血分数（LVEF）无症状性异常下降。首次服药前患者须进行心脏超声检查作为对照；服药后的第 1 个月内须每 2 周复查一次心脏超声，随后每 2 至 3 个月定期复查。若复查证实左室射血分数较初始值下降小于 20%、且仍在正常低值范围内，可继续服药并严密监测；若左室射血分数较初始值下降大于或等于 20%、或者低于正常值下限，应立即暂停服用曲美替尼。停药后每 2 周复查一次心脏超声，若在 4 周内左室射血分数恢复至正常范围且较初始值下降小于 20%，曲美替尼可减量至每日 1.5mg 服用；若在 1.5mg 剂量下再次发生左室射血分数严重下降，临床医生可酌情实施每日 1mg（或 2mg 隔天口服 1 次）调低给药剂量治疗；若 4 周内完全无法恢复，或出现明确的心力衰竭症状，应永久停药。

【眼科并发症】 发生率约 1%~2%；具有引发视网膜色素上皮脱离（RPED）与视网膜中央静脉阻塞（CRVO）的风险。患者在用药期间一旦突发视力模糊、视野缺失、暗点或复视，须立即停药并前往眼科急诊，进行眼底镜检查及光学相干断层扫描（OCT）筛查。对于确诊为视网膜色素上皮脱离（RPED）的患者，应当立即暂停服用曲美替尼；停药后每 2 周进行一次眼科复查，待视网膜脱离症状消失或恢复后，可在主治医生评估下，将剂量下调至每日 1.5mg 恢复服用。若减量后再次复发，可在极严密随访下尝试每日 1mg 治疗；若确诊为视网膜中央静脉阻塞（CRVO）这类不可逆的眼底血管病变，应立即永久停药。

【间质性肺疾病 / 肺炎】 发生率约 1%~2%；存在引发严重间质性肺疾病（ILD）或非感染性肺炎的风险。患者在服药期间若突发不明原因的咳嗽、呼吸困难、胸闷或低氧血症，应立即暂停服用曲美替尼，并进行高分辨率肺部 CT 检查。若 CT 提示存在磨玻璃样影等明确的间质性肺炎表现或相关症状，应立即永久停药。对于确诊重度肺炎的患者，须遵医嘱联合口服泼尼松或静脉注射甲强龙等糖皮质激素进行抗炎治疗。

【严重出血】发生率约 1%~3% ；可能发生颅内出血、消化道出血或腹膜后出血等出血事件。患者须定期复查血常规及凝血功能。若用药期间突发剧烈头痛、腹痛、黑便、呕血或不明原因的晕厥，须立即停药并前往急诊救治。对于发生 3 级或 4 级严重出血事件的患者，应永久停药。若仅为轻度鼻出血或牙龈出血，可在医生治疗下局部使用止血药并继续观察，无需停药。

【横纹肌溶解症 / 骨骼肌毒性】 发生率约 1%~7%；可能引发严重的骨骼肌毒性，导致横纹肌溶解。患者在服药期间若突发不明原因的肌肉疼痛、压痛、肌肉无力以及酱油色尿（肌红蛋白尿），须立即前往医院化验血清肌酸激酶（CK）。若肌酸激酶检测值升高小于或等于 5 倍正常值上限，可继续服药并每周复查；若肌酸激酶升高大于 5 倍且小于或等于 10 倍正常值上限，须暂停服用曲美替尼，直至数值恢复至小于或等于正常值上限后，曲美替尼可减量至每日 1.5mg 服用；若在每日口服 1.5mg 剂量下再次发生肌肉不良反应，可采取每日 1mg（或 2mg 隔天口服 1 次）调低给药剂量治疗；若肌酸激酶升高大于 10 倍正常值上限，或者确诊为横纹肌溶解症，应永久停药。

【深静脉血栓与肺栓塞】 发生率约 1%~2%；可能引发静脉血栓栓塞，包括下肢深静脉血栓形成及肺栓塞。患者在服药期间若突发单侧下肢肿胀、疼痛、皮肤发绀，或者突发无法解释的急性胸痛、突发性呼吸急促、咯血，须立即停药并前往急诊行下肢血管超声及肺动脉 CTA 检查。一旦确诊为深静脉血栓或肺栓塞，须立即在医生指导下接受抗凝药物治疗（如注射低分子肝素或口服利伐沙班）。对于发生 4 级肺栓塞的患者，须永久停药；对于 3 级血栓事件，在抗凝治疗稳定且症状缓解后，曲美替尼可减量至每日 1.5mg（或遵医嘱采取每日 1mg 治疗）服用。

【胃肠道穿孔与严重腹泻】 腹泻率约 24%~31%；穿孔率小于 1%；可能发生结肠炎、胃肠道穿孔或导致严重脱水的腹泻。发生轻度腹泻时可口服洛哌丁胺进行止泻并补充电解质；若每日腹泻次数较初始增加 6 次以上（3 级腹泻）且止泻药物无效，须立即暂停服用曲美替尼，直至腹泻缓解至 1 级以下后，曲美替尼可减量至每日 1.5mg 服用；若在 1.5mg 剂量下腹泻仍反复发作，可采用每日 1mg（或 2mg 隔天口服 1 次）调低给药剂量治疗。若患者在服药期间突发急性剧烈腹痛、腹肌紧张等胃肠道穿孔表现或相关症状，应立即永久停药，必要时进行外科手术干预。

【高血糖】 发病率约 5%~11%；联合用药期间由于达拉非尼对胰岛 β 细胞分泌功能的潜在干扰，可能引发新发糖尿病或导致原有糖尿病恶化。患者在用药前及用药期间须每 1 个月复查空腹血糖或糖化血红蛋白。若空腹血糖异常升高，须在医生指导下口服降糖药（如二甲双胍）或注射胰岛素治疗。除非发生糖尿病酮症酸中毒（须立即停药抢救），通常情况下高血糖无需暂停曲美替尼，可通过口服降糖药或注射胰岛素将血糖控制在安全范围。

【育龄期女性与备孕】 曲美替尼具有明确的胚胎胎儿毒性。女性患者在服用曲美替尼前，须进行 HCG 妊娠试验确诊阴性。在药物治疗期间以及结束治疗后的 4 个月内，女性患者与男性患者均须采取避孕措施。如果在服药期间发生意外怀孕，该胎儿存在极高致畸风险，须立即停药并告知主治医生评估潜在风险。

【哺乳期女性】 曲美替尼的药物代谢成分易通过乳汁进入婴儿体内，可能对处于生长发育关键期的婴幼儿造成严重的毒性损害。因此，哺乳期女性在服用曲美替尼治疗期间，禁止母乳喂养。

【儿童】 在 18 岁以下儿童及青少年人群中的安全性和有效性尚不明确，严禁服用。

【肝肾功能不全】 轻度肝功能不全或者轻度、中度肾功能不全患者（肌酐清除率大于或等于 30 mL/min）服用曲美替尼，无需调整初始给药剂量。中度或重度肝功能不全的患者（总胆红素大于 1.5 倍正常值上限），由于目前尚缺乏充足的临床试验数据支持，不推荐服用；重度肾功能不全患者（肌酐清除率小于 30 mL/min），须在主治医生密切监测肾小球滤过率的前提下，谨慎使用。