达拉非尼(Dabrafenib)治疗黑丝素瘤/肺癌等实体瘤用药说明

【药理机制】 达拉非尼是口服小分子选择性BRAF激酶抑制剂。通过特异性结合并阻断 BRAF 突变激活的 MAPK 信号传导通路，从而抑制实体瘤细胞的异常增殖与血管生成。

【禁忌】 对达拉非尼任何成分或任何辅料过敏者禁用。严重肝肾功能不全者、孕妇及哺乳期女性禁用；严禁与强效 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂同时给药。

【临床推荐剂量】 每次150mg（2粒75mg），每日2次。每日早晚，固定时间，空腹口服（即饭前 1 小时或饭后 2 小时服用）。用温整粒送服，不可嚼碎或剥开胶囊壳后服用。若联合曲美替尼，曲美替尼的标准剂量为每日 1 次、每次 2mg（在每日其中一次服用达拉非尼前 1 小时，空腹服用）。

【漏服处理】 漏服时间不足6小时应立即补服，若距离下一次固定服药时间已不足 6 小时，则跳过漏服，在原计划服药时间服用正常剂量即可，切勿单次服用双倍剂量。

【呕吐处理】呕吐切勿补服。如果患者在服药后发生呕吐，无需补服，在下一次用药时间服用单次剂量即可。

【黑色素瘤剂量调整】 转移性或辅助治疗黑色素瘤不耐受时应阶梯减少单次服药剂量。首次减量调整为每次 100mg（ 2 片 50mg），每日 2 次（每日剂量 200mg）；二次减量调整为每次 75mg，每日 2 次（每日剂量 150mg）；三次减量调整为每次 50mg，每日 2 次（每日剂量 100mg）。若每次 50mg 剂量仍发生 3 级或 4 级严重不良反应，则应永久停用。

【非小细胞肺癌剂量调整】  肺癌联合用药减量须根据不良反应耐受程度进行调整。达拉非尼治疗非小细胞肺癌时仅支持一次减量，首次降低剂量调整为每日 2 次、每次 1 粒（早 1 粒、晚 1 粒，单次 75mg，每日剂量 150mg）；若每次 1 粒仍发生不可耐受的严重不良反应应永久停用。在此期间，联合使用的曲美替尼同步按照 2mg → 1.5mg → 1mg 的二级阶梯实施减量；若曲美替尼降至每日 1mg 仍无法耐受，亦应永久停用。

【避免联合强效抑制剂】 尽量避免联合使用强效CYP3A4或CYP2C8抑制剂。 如抗真菌药酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑，以及大环内酯类抗生素克拉霉素等，这些药物会减缓达拉非尼代谢，使血药浓度异常升高，导致发烧与心脏毒性发生率升高。若必须联合使用，须遵医嘱下调达拉非尼剂量。

【酸度抑制剂与转运体干扰】避免联合服用质子泵抑制剂或改变胃部酸碱度的药物。 临床常用的胃黏膜保护及抑酸药奥美拉唑、兰索拉唑会显著降低达拉非尼在胃肠道中的溶解度，从而使体内血药浓度和药物吸收量大幅减少，影响靶向治疗效果。

【避免联合中药与西柚汁】 服药期间严禁服用任何成分不明的中药，且严禁饮用西柚汁（葡萄柚汁）。中药易引发不可预测的药物相互作用并加重肝肾代谢负担；葡萄柚汁（西柚汁）含有黄酮类成分，会抑制小肠黏膜的 CYP3A4 酶，导致血药浓度升高引发严重不良反应。

【 新发皮肤癌与皮肤毒性】 发生率约11%~15%；高发于足底及掌心，若确诊新发皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌。首选外科手术完整切除病灶。皮肤鳞状细胞癌是 BRAF 抑制剂引发的第二原发癌，在手术完整切除病灶期间下，患者无需停用或减量达拉非尼。日常伴发的手足表皮反应（皮疹、红肿、过度角化），皮肤轻度干燥脱屑者可局部外涂尿素软膏或1%氢化可的松乳膏进行滋润止痒；若为 3 级重度皮疹，须暂停达拉非尼并选用抗组胺药（如氯雷他定片每次10mg）联合泼尼松片控制，若暂停用药 4 周（28天）以上皮肤症状仍未缓解至 1 级或以下，则永久停用达拉非尼。

【心脏毒性与左心室射血分数下降】 发生率约1.5%~6%；患者表现为心肌无力、外周水肿，须复查超声心动图。若复查显示左心室射血分数（LVEF）相比服药前首次测得的数值下降超过 20%，或者跌破了正常下限值，应暂停服用达拉非尼。暂停给药期间，须遵心内科医生指导口服血管紧张素转换酶抑制剂（如培哚普利片每次4mg）或贝塔受体阻滞剂（如酒石酸美托洛尔片每次25mg）进行心肌保护；待 4 周内射血分数恢复至正常下限且患者无症状后，方可将剂量降低一级恢复服用。若 4 周内无法恢复或进展为临床显性心力衰竭，应永久停药。

【高血糖与糖尿病】 发生率约8%~12%；达拉非尼会导致胰岛β细胞抑制，引发血糖异常波动。服药期间每 4 周须监测一次空腹血糖或糖化血红蛋白。若空腹血糖急剧升高超过 11.1mmol/L，应在医生指导下降糖治疗，如口服盐酸二甲双胍缓释片（每日2次，每次0.5g至1.0g）；或皮下注射短效或长效胰岛素（如甘精胰岛素注射液）进行控制，在此期间患者无须停用达拉非尼。

【 眼部毒性与葡萄膜炎】 发生率约1%~2%；服药期间若发生视力模糊、畏光或眼痛，须立刻前往眼科进行裂隙灯显微镜检查。确诊为 1 级或 2 级葡萄膜炎或虹膜睫状体炎后，须立即暂停服用达拉非尼。眼科标准的临床治疗手段是：局部外用糖皮质激素滴眼液，如 1%醋酸泼尼松龙滴眼液（每2小时滴眼1次），并联合使用散瞳药（如硫酸阿托品）以防止虹膜发生后粘连；待局部炎症消退、视力完全恢复正常后，方可在主治医生指导下恢复用药。若确诊为 3 级或 4 级重度葡萄膜炎，或者在后续治疗中葡萄膜炎再次复发，则永久停用达拉非尼。

【间质性肺疾病/肺炎】 发生率约0.5%~1%；多发生于联合曲美替尼期间。患者若出现不明原因的干咳、呼吸困难及进行性憋气，须立刻复查高分辨率肺部 CT。若影像学明确排查出间质性肺疾病（ILD）或肺纤维化迹象，立即永久停用达拉非尼与曲美替尼并送急诊抢救。临床挽救方案是：足量全身糖皮质激素治疗，静脉推注甲泼尼龙注射液（每日40mg-80mg）进行抗炎与阻断纤维化，并联合低流量面罩吸氧。

【肝脏毒性与转氨酶升高】 发生率约6%~9%。复查时若谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）急剧升高超过正常上限的5倍以上。3 级重度肝损伤（转氨酶升高超过正常上限的 5 倍且不伴有总胆红素升高）时，应立即暂停达拉非尼。在医生指导下口服保肝药干预，如双环醇片（每日3次，每次25mg～50mg）或多烯磷脂酰胆碱胶囊；待转氨酶指标恢复降至正常上限的 3 倍以下时，可将剂量降低一级恢复服用达拉非尼。

【妊娠与生育】 达拉非尼具有严重的胚胎细胞毒性，孕妇、计划怀孕的女性禁用。育龄期女性在首次服药前的 7 天内须进行血 HCG 妊娠检测以排除怀孕；此外，达拉非尼会诱导肝药酶，导致口服避孕药或皮下避孕埋植针失效，及引发流产或胎儿畸形风险。

【哺乳期限制】 哺乳期女性在服药治疗期间以及停药后的至少2周内，应禁止母乳喂养。达拉非尼活性成分易对新生儿或婴儿的骨髓功能及发育造成不可逆的损伤。

【儿童】 达拉非尼在18岁以下儿童及青少年人群中的安全性和有效性尚不明确，严禁服用。

【肝肾功能不全者】 轻中度不全者无需调整起始剂量；重度肝损伤（总胆红素超过正常上限 3 倍）或重度肾损伤（肌酐清除率低于 30 mL/min）的患者，应由主治大夫谨慎评估后给药。