巯嘌呤治疗急性白血病/慢性粒细胞性白血病用药说明

【适应症】 巯基嘌呤适用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性淋巴细胞白血病及急性粒细胞白血病的维持治疗；同时适用于治疗慢性粒细胞性白血病的急变期。

【药理机制】 巯基嘌呤是一种嘌呤核苷酸类似物，属于细胞周期特异性抗代谢化疗药物。它在体内经次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）催化转化为具有活性的硫代肌苷酸（TIMP）。该活性产物通过变构抑制酰胺磷酸核糖转移酶，阻断嘌呤核苷酸的从头合成通路；同时能进一步转化为硫代鸟苷酸并掺入恶性细胞的 DNA 与 RNA 结构中，强效干扰核酸的正常复制与转录，从而精准诱导快速增殖的白血病细胞发生细胞周期停滞与细胞凋亡。

【禁忌】 已知对巯基嘌呤或任何制剂辅料严重过敏者禁用。治疗前伴有严重全血细胞减少、严重骨髓造血功能衰竭或活动性严重感染的患者禁用。已知次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）完全缺乏的患者禁用。

【黑框警告】 巯基嘌呤具有严重的骨髓抑制及基因缺陷相关黑框警告。遗传性缺乏 TPMT 或 NUDT15 酶的患者（尤其是亚洲高发的 NUDT15 纯合子缺陷人群）使用常规剂量易引发致死性的骨髓造血功能衰竭或急性全秃。凡服用巯基嘌呤的患者，治疗期间严禁在未做合理减量的状态下与抗痛风药别嘌醇合并服用，否则黄嘌呤氧化酶通路被完全抑制，极易引发重度骨髓毒性危象。

【推荐初始剂量与口服方案】 成人常规初始剂量为每日单次口服 2.5 mg/kg，或者在医师指导下根据体表面积给予每日单次 50-75 mg/m²。本品为 20 mg/ml 口服混悬液制剂，每次服用前须用力剧烈摇匀至少 20 秒，以确保药液中药物微粒全面均匀分布。应当使用随包装附带的 1ml 或 5ml 专属定量口服注射器精确吸取对应毫升（ml）数的给药剂量，直接推入口腔吞服，随后可饮用适量清水。应当在每天固定相同的时间服药，严禁使用未经校准的普通家用汤匙或量杯吸取药液。每次用药后须将定量口服注射器用温水彻底清洗并晾干。

【特殊基因分型下的维持剂量规范】 亚洲人群中，调节巯基嘌呤灭活的 NUDT15 基因和 TPMT 基因存在高频的变异缺陷。若患者属于 TPMT 或 NUDT15 纯合子缺陷（完全缺乏对应的代谢酶），使用常规剂量将引发致命的骨髓衰竭及全秃。对此类基因型缺陷的患者，巯基嘌呤的给药剂量应当在医师指导下减量至原标准剂量的 10%（即仅给予原剂量的十分之一），且每周给药频次应当由每日给药调整为每周给药 3 次，须使用口服注射器极精细刻度量取药液。

【漏服处理与呕吐管理】 若患者发生漏服，只要距离下一次常规服药时间大于 12 小时，应当立即按原定单次剂量补服；若距离下一次服药点已不足 12 小时，应当直接略过该次漏服剂量，在计划时间服用常规预定剂量即可，切勿单次服用双倍剂量。服药后若发生呕吐，当天严禁额外通过注射器加服药液，应当在次日计划服药时间按常规单次剂量服药。

【与抗痛风药别嘌醇联合应用规范】 巯基嘌呤在体内极度依赖黄嘌呤氧化酶（XOD）进行氧化灭活。别嘌醇是强效黄嘌呤氧化酶抑制剂。巯基嘌呤在治疗期间，严禁与别嘌醇在未做合理减量的状态下重叠口服。别嘌醇会完全抑制巯基嘌呤的灭活通道，导致其体内活性血药浓度及曲线下面积（AUC）显着升高，诱发重度骨髓造血崩溃。若因白血病初期高尿酸血症无法规避两药联用，巯基嘌呤的口服混悬液给药剂量应当强制直接下调至原剂量阶梯的 25% 至 33%（即直接减量约三分之二至四分之三）。

【与口服或静脉细胞毒性化疗药物的毒性重叠】 在急性白血病的维持治疗中，巯基嘌呤常与口服甲氨蝶呤，或静脉输注环磷酰胺、长春新碱、阿糖胞苷等化疗药物序贯给药。联合治疗会成倍加剧全身骨髓抑制、免疫功能耗竭及消化道黏膜大面积损伤。联合给药期间，应当严格限制各自的总剂量，并加密每个月转氨酶与血常规的化验频次。

【与特定利尿剂同服的血液学毒性风险】 治疗期间，若患者因合并水肿或高血压需要合并服用氢氯噻嗪、氨苯蝶啶等具有潜在骨髓毒性倾向的利尿剂时，可能会加重巯基嘌呤引起的白细胞和中性粒细胞减少。联合给药期间应当显着提升血常规化验的频次，一旦血象大幅下跌应当及时实施治疗干预。

【与氨基水杨酸衍生物同服的骨髓抑制风险】 治疗期间，若患者因合并肠道炎症需要合并服用柳氮磺吡啶、美沙拉嗪或奥沙拉嗪等氨基水杨酸类药物，应当提高警惕。此类药物在体外能轻度抑制 TPMT 酶的生物活性，合并同服易减缓巯基嘌呤的清除，从而加剧骨髓抑制。合并应用时应当加密血常规监测。

【与抗凝血药物华法林的相互作用特征】 临床药物警戒数据显示，巯基嘌呤在体内对口服抗凝药华法林具有潜在的相互作用。同服期间，巯基嘌呤可能显着削弱华法林的抗凝疗效，导致凝血指标异常波动。联合用药期间应当每两周常规化验凝血酶原时间（PT/INR），并根据化验结果及时微调华法林的用量。

【中性粒细胞减少症与骨髓衰竭危象】 中性粒细胞减少、贫血及血小板减少症的总发生率高达 70% 以上（在存在 NUDT15 基因缺陷的亚洲患者中，重度骨髓衰竭发生率接近 100%）。药物对骨髓多能造血干细胞的核酸掺入易直接导致分化停滞。患者在治疗前 3 个月内，应当每周强制化验 1 次血常规。若白细胞计数降至 <3.0×10⁹/L 或血小板 <100×10⁹/L，应当立即暂停给药直至造血恢复；若中性粒细胞绝对值 <0.5×10⁹/L 且突发高热（≥38.5℃），说明发生极高危的粒缺发热危象，应当立即就医接受急诊救治。

【药源性胆汁淤积性黄疸与严重肝损伤】 转氨酶异常升高及药源性肝损伤的临床发生率约为 10% 至 20% 左右。巯基嘌呤其活性代谢产物长期蓄积在肝细胞及胆管内上皮，可诱发急性无菌性肝细胞坏死及肝内胆汁淤积。患者在治疗全周期内须每 2-4 周常规抽血化验肝功能。一旦出现尿液呈现深浓茶色、黄疸（表现为皮肤及巩膜黄染）、或者转氨酶较基线升高超过 3 倍，应当立即停药并在医师指导下给予双环醇、异甘草酸镁等护肝及利胆治疗。

【进行性骨髓纤维化与急性全秃危象】 在 NUDT15 或 TPMT 基因纯合子突变的亚洲患者中，该特异性毒性发生率极高。巯基嘌呤在体内无法被正常灭活，蓄积的毒性产物除了全面损伤骨髓造血系统外，还会靶向破坏毛囊生发上皮。导致患者在服药 2 周内发生全身毛发迅速脱落、彻底全秃，并可能伴随骨髓网状纤维轻度增生。规律治疗期间，一旦突发大面积异常脱发并伴随血象暴跌，应当立即暂停用药并强制安排行骨髓穿刺活检化验。

【重度口腔黏膜炎与胃肠道损伤】 口腔黏膜炎、咽喉红肿、食道糜烂及严重恶心呕吐发生率约为 15% 至 25%。胃肠道及口腔上皮细胞的核酸从头合成被巯基嘌呤阻断后，易诱发大面积上皮脱落。由于混悬液体剂极易直接接触创面，口腔黏膜炎伴剧烈疼痛者，应当在饭后使用温和的碳酸氢钠漱口水含漱，并在溃疡基底部加涂重组人表皮生长因子凝胶以加速修复；发生重度呕吐者须遵医嘱规范给予昂丹司琼或甲氧氯普胺。

【药源性高尿酸血症与急性肾损伤风险】 血清尿酸升高的发生率约为 5% 至 10% 左右。白血病细胞在给药初期被快速裂解，导致细胞内核酸异常释放，可在短时间内生成过量尿酸。当体内尿酸过饱和时，极易析出微小结晶并沉积于肾小管，引发高尿酸血症及急性肾损伤。服药治疗初期患者应当维持极其充足的每日口服引水量；若血尿酸指标大幅暴涨，应当在专科医师监护下合并服用低剂量碳酸氢钠碱化尿液。

【胃肠道功能紊乱与重度便秘】 恶心呕吐发生率约为 18% 至 25%，重度便秘的临床发生率约为 12%。巯基嘌呤对消化道平滑肌神经丛的自主神经毒性干扰易导致肠蠕动发生严重停滞。若表现为轻度胃肠不适，可给予少食多餐逐步耐受；若患者出现连续 3 天以上未排便、下腹胀痛如鼓的表现，应当警惕药源性麻痹性肠梗阻，应当在主治医师指导下暂停服药并接受腹部平片化验，规范给予乳果糖或开塞露行导滞治疗。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）在服用巯基嘌呤时，其初始给药剂量应当采取极为审慎的低剂量启动。尽管无直接年龄差异数据，但高龄人群的骨髓造血储备能力天然衰退，且常伴有潜在的肾小球滤过率下降，极易导致体内蓄积。用药期间对血常规及肝功能的临床常规监护频次应当显着提升。

【特殊人群妊娠期禁忌】 巯基嘌呤具有明确的胚胎毒性、染色体损伤强致畸性及流产风险。孕妇及哺乳期妇女绝对禁用巯基嘌呤。育龄期女性在首次口服前 7 天内必须强制进行血 HCG 妊娠试验以排除怀孕，且在整个治疗服药期间以及最后一次给药后的 3 个月内，应当严格采取极其高效的双重物理屏障避孕措施；男性患者在服药期间及停药后 3 个月内同样应当严格采取高效屏障避孕措施。治疗期间及停药后 3 个月内严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 巯基嘌呤在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）常规维持期治疗中属于标准的核心药物。由于口服混悬液体剂型极易针对儿童体重进行极高精度的滴定给药，儿童剂量须根据体表面积通过注射器严格精准量取，常规维持剂量推荐为每日单次 25-50 mg/m²。由于儿童对 NUDT15 基因缺陷引发的系统性脱发、重度贫血极其敏感，在剂量阶梯微调期间对全血细胞的常规监测频次与安全性监护应当显着提升。

【肝功能不全者】 由于巯基嘌呤极其依赖肝脏进行广泛的生物去毒、甲基化代谢与排泄。对于各级肝功能不全、脂肪肝或转氨酶升高的患者，巯基嘌呤发生系统蓄积的风险极高。此类患者必须降低初始启动剂量，并在治疗期间将肝功能抽血化验的常规频次加密至每周 1 次，一旦黄疸加重必须立即永久停药。

【肾功能不全者】 巯基嘌呤在肝脏灭活后的亲水性代谢产物，约有 20% 至 50% 须通过肾脏经尿液清除。对于轻度或中度肾功能不全患者，无需降低给药剂量。目前在肌酐清除率 <30 ml/min 的重度肾功能不全以及血液透析患者中临床数据尚不完全，重度肾损者极易由于清除通道受阻导致血药浓度在体内发生重度药物蓄积，临床应当考虑将初始用药剂量减量约 50% 并谨慎监测。