罗特西普治疗骨髓增生异常综合征（MDS）及β-地中海贫血用药说明

【适应症】 罗特西普适用于治疗需要定期输红细胞的、对红细胞生成刺激剂（ESA）反应缺陷或不适用 ESA 的骨髓增生异常综合征（MDS）伴环形铁粒幼红细胞（MDS-RS）或伴有 SF3B1 突变的极低危至中危成人贫血患者；同时适用于治疗需要定期输红细胞的 β-地中海贫血（β-thalassemia）成人贫血患者。

【药理机制】 罗特西普是一种重组融合蛋白，作为选择性的转化生长因子-β（TGF-β）超家族配体陷阱（Ligand Trap）。它能够特异性结合并阻断特定配体（如 GDF11 和激活素B）激活 Smad2/3 信号传导通路。通过解除该通路对红细胞生成的抑制作用，罗特西普能够促进晚期红细胞的分化、成熟和存活，使骨髓中无效的红细胞生成转变为有效的成熟红细胞释放入血，从而提高血红蛋白水平，减少或消除患者对慢性输血的依赖。

【禁忌】 已知对罗特西普活性成分或制剂中的任何生物辅料严重过敏者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。未控制的重度高血压或伴有活动性高危血栓形成倾向的患者禁用。

【推荐初始剂量与周期规范】 罗特西普的初始推荐剂量为单次 1.0 mg/kg，每 3 周（21天）给药一次，须通过皮下注射路径由专业医护人员操作。注射部位应当在左、右两侧上臂、大腿或腹部进行交替轮换。若单次计算的注射体积超过 1.2ml，应当将该药液均分至两个不同的解剖位点分别进行皮下注射，以降低局部组织张力。

【根据血红蛋白波动的剂量阶梯调整规范】 每次注射给药前，须常规抽血化验患者的血红蛋白（Hb）基础水平。若连续规律给药 2 周期后，患者未能脱离输血或血红蛋白升高未达 1.0 g/dL，可在医师指导下将剂量调高一个阶梯至 1.33 mg/kg，每 3 周一次；若再服 2 周期仍未达标，可最终调至最大限制剂量 1.75 mg/kg。反之，若在给药期间血红蛋白在 2 周内突然飙升超过 2.0 g/dL，或者血红蛋白绝对值超过 11.5 g/dL，为了规避血液高凝危象，剂量应当下调一个剂量阶梯，或者暂停给药直至指标回落至 11.0 g/dL 以下。

【延误处理规范】 若因客观原因或药源性毒性导致原定的 3 周一次注射计划延误，若延误时间在 1 周内，患者应当尽快补种该注射剂量，随后按常规原定周期计划顺延；若延误时间超过 1 周，应当及时补种该剂量，并以本次实际补种的日期作为新的治疗起点，重新严格计算并间隔 21 天后再进行下一次的常规注射给药安排，严禁在单次注射中合并加倍注射。

【与铁螯合剂联合应用规范】 多发性骨髓增生异常综合征及地中海贫血患者由于长期接受慢性输血，极易合并重度铁过载，线诱发致命性的心肌铁沉积、肝硬化及内分泌腺体受损。罗特西普在临床上常需与口服铁螯合剂（如地拉罗司片、去铁酮片）或去铁胺注射液联合给药。联合治疗期间，尽管铁螯合剂对罗特西普的生物清除率无直接药代动力学干扰，但罗特西普有效造血的恢复会动态加速体内铁的利用与再分布。联合治疗期间，应当每 1 至 2 个周期高频动态化验血清铁蛋白（SF）浓度，根据铁蓄积指标动态微调铁螯合剂的服用剂量。

【合并及序贯应用红细胞生成刺激剂的严格限制】 罗特西普在临床上应当避免与重组人红细胞生成素（促红素/EPO）等红细胞生成刺激剂同时合并使用。大部分骨髓增生异常综合征（MDS）患者是在原促红素治疗失效后方更换为罗特西普。为了严防两药效应重叠引发的血液极度高凝与突发性恶性高血压表现，从最后一次注射红细胞生成刺激剂到首次皮下注射罗特西普之间，应当留出至少 2 周（14天）的药物洗脱期，严防发生血栓栓塞危象。

【与促血小板生成药物联合应用时的血栓风险评估】 当罗特西普联合口服艾曲泊帕片或皮下注射重组人促血小板生成素（TPO）共同给药时，由于红系与巨核细胞两系前体细胞同时受到强烈刺激，外周全血粘稠度易大幅上升。联合给药期间，应当每两周强制常规化验血常规及血小板计数，一旦血小板计数异常升高超过 200×10⁹/L，应当在医生指导下及时中止或调减促血小板药物的剂量，严防突发门静脉血栓危象。

【与其他药物的相互作用安全谱】 作为大分子重组融合蛋白制剂，罗特西普在体内的代谢清除完全不依赖肝脏细胞色素 P450（CYP）酶系统，而是主要通过非特异性氨基酸分解代谢及网状内皮系统进行生物降解。因此，罗特西普与临床常见的 CYP3A4 强效抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑）或强效诱导剂（如利福平、卡马西平）合并使用时，不会发生跨通道的药物相互作用，联合用药期间无需调整罗特西普的注射剂量。

【动静脉血栓栓塞危象】 血栓栓塞事件（包括深静脉血栓 DVT、肺栓塞 PE、以及脑梗死等中风危象）的临床发生率在 β-地中海贫血患者中约为 3.6% 至 4.1%（在已切除脾脏的患者中风险显着上升）。罗特西普导致外周成熟红细胞快速增加，极易诱发血液高凝状态。患者一旦突发单侧下肢不对称进行性红肿胀痛、一侧肢体突发无力（脑中风表现）、或突发突发性胸痛伴咯血及呼吸困难，应高度警惕血栓栓塞危象。应当立即暂停用药并接受下肢血管超声与肺部 CTA 急诊检查，遵医嘱给予低分子肝素抗凝救治。

【髓外造血包块压迫神经截瘫危象】 在 β-地中海贫血患者中，髓外造血（EMH）包块突然增大的临床发生率约为 1% 至 2.5% 左右。罗特西普在刺激骨髓造血的同时，可能代偿性刺激骨髓外组织，导致髓外造血包块异常增大并压迫局部神经。治疗期间患者一旦突发单侧或双下肢进行性麻木、运动无力、排尿困难、或背部剧烈放射性疼痛的表现，说明发生极其凶险的压迫危象。应当立即停药并前往医院行脊髓磁共振（MRI）影像化验检查，遵医嘱紧急接受局部放疗或手术减压治疗，防止突发性截瘫。

【骨髓纤维化转化倾向监测】 在长期接受罗特西普注射超过 1 年以上的 MDS 患者中，骨髓网状纤维增生的隐性风险约占 2% 左右。罗特西普长期可能间接刺激骨髓微环境中的成纤维细胞，诱发骨髓纤维化。患者在注射治疗期间，若出现血红蛋白水平在无诱因下突然进行性暴跌、或外周血涂片中出现大量幼稚红细胞、泪滴状红细胞的表现，应高度警惕骨髓纤维化转化危象。应当立即暂停用药并强制安排行骨髓穿刺活检及网状纤维染色检查，确诊后须永久终止罗特西普治疗。

【新发高血压与高血压危象】 高血压的发生率约为 10.7% 左右。罗特西普对 TGF-β 超家族配体的靶向抑制可间接引起外周微血管阻力升高。患者在每次接受注射前，必须强制测量静息血压。若收缩压 ≥140 mmHg 或舒张压 ≥90 mmHg，须在主治医师指导下规范加用硝苯地平控释片进行降压处理；治疗期间若血压持续无法控制，或突发收缩压 >180 mmHg 并伴有剧烈头痛、抽搐或视物模糊的高血压危象表现，须立即延缓或停止罗特西普给药并接受急诊降压抢救。

【骨骼肌肉疼痛与关节痛】 关节疼痛及骨骼肌肉系统疼痛的总发生率约为 13.5% 至 19.7%。骨髓内红系祖细胞在药物刺激下加速增殖分裂，可对骨髓腔及周围关节软组织造成局部内压改变与一过性无菌性炎性物理刺激。若全身骨骼或关节疼痛严重干扰夜间睡眠，应当在主治医师指导下，服用美洛昔康或依托考昔等非甾体抗炎药进行镇痛缓解。

【高尿酸血症与肾功能异常】 血清尿酸升高及高尿酸血症的发生率约为 7.4% 左右。随着红细胞的大量增殖与有效造血的恢复，体内细胞核酸代谢产物的生成总量会上升。对于基线尿酸偏高或常合并肾性贫血的 MDS 患者，应当每 1-2 周期化验血尿酸与肾功能。一旦发现尿酸异常或诱发急性痛风性关节炎，应当在医师指导下规范给予别嘌醇或非布司他进行降尿酸治疗。

【老年患者】 老年患者（65岁以上）无需根据年龄特异性下调罗特西普的初始注射剂量或剂量阶梯。多中心临床合并数据显示，高龄患者在体内的罗特西普稳态血药浓度、总暴露量（AUC）以及贫血改善的显效率上，与年轻人群无统计学显著差异。但鉴于高龄人群易合并潜在的冠心病及脑血管硬化，用药期间对高凝血栓风险的监护应当显着提升。

【妊娠与哺乳（绝对禁忌）】 罗特西普具有明确的胚胎毒性、强致畸性及流产风险。孕妇、可能怀孕的女性以及哺乳期妇女绝对禁用罗特西普。育龄期女性在首次用药前须强制进行血 HCG 妊娠试验以排除怀孕，且在整个治疗给药期间以及最后一次皮下注射给药后的 3 个月内，应当严格采取极其高效的双重物理屏障避孕措施。治疗期间及停药后 3 个月内严禁进行母乳喂养。

【儿童用药】 由于罗特西普在 18 岁以下儿童及青少年患者中的临床有效性和安全性数据完全缺失，儿童及未成年患者严禁接受罗特西普注射治疗。

【肝功能不全者】 轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）患者无需调整初始给药剂量。由于大分子蛋白不主要依赖肝脏 CYP 酶系降解，中度肝功能不全（Child-Pugh B级）患者在治疗期间无需特异性减量，但应当适当提升转氨酶化验频次。目前重度肝功能损害（Child-Pugh C级）患者的临床动力学数据缺失，重度肝损者应当避免使用。

【肾功能不全者】 轻度、中度肾功能不全（肌酐清除率 ≥30 ml/min）患者在开始治疗时均无需调整罗特西普的初始给药剂量。大分子融合蛋白不经肾小球滤过排泄。目前在肌酐清除率 <30 ml/min 的重度肾功能不全以及血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中缺乏临床试验数据支持，透析及重度肾损患者在用药期间应当密切观察并极度谨慎监测。